Биосинтез жирных кислот. Происхождение субстратов. Полиферментный комплекс. Активаторы и ингибиторы

Путь синтеза жирных кислот не является обратным пути их расщепления. Он представляет собой новую последовательность реакций. Основными особенностями пути биосинтеза жирных кислот являются следующие:

1. Синтез происходит в цитоплазме в отличие от распада, который протекает в матриксе митохондрий.

2. Промежуточные продукты синтеза жирных кислот ковалентно связаны с ацилпереносящим коферментом А.

3. Большинство ферментов синтеза жирных кислот организованы в мультиферментный комплекс, называемый синтетазой жирных кислот.

4. Удлинение цепи синтезируемой жирной кислоты происходит путем последовательного присоединения двухуглеродных фрагментов. Поставщиком этих двухуглеродных фрагментов служит малонил-АПБ.

5. В качестве восстановителя при синтезе жирных кислот выступает НАДФ⋅Н.

6. На этапе образования пальмитата (С16) удлинение остатка жирных кислот с участием мультиферментного комплекса синтетазы жирных кислот останавливается. Дальнейшее удлинение, как и введение двойных связей, происходит под влиянием других ферментных систем.

Синтез жирных кислот de novo происходит при наличии достаточного количества глюкозы, когда ацетил-КоА образуется больше, чем требуется для покрытия энергетических нужд. В этих условиях избыток моносахаридов, полученный в результате переваривания углеводов, может запасаться не в форме водорастворимого гликогена, а в виде гидрофобных ТАГ.

Субстраты синтеза жирных кислот

Предшественником является ацетил-КоА, процесс протекает в цитозоле. Ацетил-КоА образуется из пирувата под действием митохондриального пируватдегидрогеназного комплекса. Но внутренняя митохондриальная мембрана непроницаема для ацетил-КоА. В митохондриях фермент цитратсинтаза катализирует реакцию образования цитрата из ацетил-КоА и щавелевоуксусной кислоты (ЩУК). Цитрат выходит из митохондрий в цитоплазму. В цитозоле фермент АТФ-цитратлиаза расщепляет цитрат до ацетил-КоА и ЩУК. Этот ацетил-КоА и принимает участие в синтезе жирных кислот.

Ферменты синтеза жирных кислот

В биосинтезе насыщенных жирных кислот участвуют два ферментных комплекса: ацетил-КоА–карбоксилаза и ацилсинтетаза.

В случае синтеза пальмитиновой кислоты необходимы 8 молекул ацетил-КоА, 14 НАДФ⋅Н+ (в качестве восстановительных эквивалентов) и 7 АТФ. Первая молекула ацетил-КоА действует как включатель ацилсинтетазы. Остальные двухуглеродные фрагменты вовлекаются в процесс после того, как молекула ацетил-КоА превращается в малонил-КоА под действием ацетил-КоА-карбоксилазы. Ацетил-КоА-карбоксилаза, содержащая в качестве простетической группы биотин (витамин Н), катализирует ключевую реакцию в синтезе жирных кислот. Эта реакция выглядит следующим образом:

Образование малонил-КоА

Существует несколько механизмов регуляции активности ацетил-КоА-карбоксилазы. Есть мономерная (неактивная) и полимерная (активная) формы фермента.

• Цитрат активирует фермент за счет увеличения образования полимерной формы, содержащей около 20 мономерных субъединиц.

• Ацетил-КоА-карбоксилаза подвергается обратимому фосфорилированию/дефосфорилированию.

• цАМФ-зависимая протеинкиназа ингибирует ферментативную активность, а фосфатаза – активирует.

На этом основана гормональная регуляция активности ацетил-КоА-карбоксилазы.

• Повышенные концентрации малонил-КоА и ацил-КоА аллостерически ингибируют активность этого фермента.

Последовательность реакций, происходящих при синтезе жирных кислот, состоит из 6 стадий:

Последовательность реакций, происходящих при синтезе жирных кислот

Далее цикл реакций повторяется. Завершается синтез жирной кислоты отщеплением HS-АПБ от ацил-АПБ под влиянием фермента диацилазы.

Центральное место в данной системе занимает АПБ (ацилпереносящий белок), с которым ковалентно связываются промежуточные продукты биосинтеза жирных кислот. Роль простетической группы в АПБ выполняет фосфопантотеин, который также входит в состав кофермента А.

Реакции на комплексе

• За каждый виток ЖК удлиняется на 2 С за счет прихода малокил-КоА и SH-АПБ (у малонила 3 С, но 1 С уходит в виде СО2).

• За 7 витков образуется 16 С (пальмитиновая кислота). Больше, чем 16 С не помещается.

• Тиоэстераза (диацилаза, ТЭ) отщепляет ЖК от комплекса.

Потребность в НАДФ⋅Н+ для реакций восстановления в процессе синтеза жирных кислот

НАДФН⋅Н+, который необходим для восстановительных реакций, протекающих в ходе биосинтеза жирных кислот, поступает из двух различных источников. В печени НАДФН⋅Н+ образуется, главным образом, в реакциях пентозофосфатного пути. В клетках жировой ткани НАДФ⋅Н+ получается преимущественно за счет функционирования челночного механизма, обеспечивающего перенос остатка уксусной кислоты из митохондрий в цитоплазму. Последний протекает с участием фермента малатдегидрогеназы (кофермент НАДН) и малик-фермента (в реакции восстановления НАДФ).