Антинеопластические и иммуномодулирующие средства: метотрексат, циклоспорин. Показания и противопоказания к использованию. Механизм действия, дозы, побочные эффекты

Для лечения пролиферативных и опухолевых заболеваний кожи, а также заболеваний, связанных с патологией иммунной системы (красная волчанка, васкулиты и др.) используют цитостатики (проспидин, метотрексат, меркаптопурин, азатиоприн и др.), обладающие выраженным иммунодепрессивным действием. В последние годы стал шире применяться циклоспорин А (сандиммун), особенно при лечении пустулезного псориаза, листовидной пузырчатки.

Метотрексат

Антиметаболит группы структурных аналогов фолиевой кислоты.

Механизм действия: ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФ), подавляет синтез и репарацию ДНК, клеточный митоз, в меньшей степени влияет на синтез РНК и белка. Обладает Sфазовой специфичностью, активен в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток, тормозит рост злокачественных новообразований.

Метаболизируется в клетках печени и других клетках с образованием полиглутаматов (ингибиторы ДГФ и тимидилатсинтетазы), которые могут конвертироваться в метотрексат под действием гидролаз.

Фармакологическое действие — противоопухолевое, цитостатическое, иммунодепрессивное.

Показания к применению

• рефрактерный псориаз (только при установленном диагнозе в случае резистентности к другим видам терапии);

• лимфомы кожи;

• другие злокачественные опухоли кожи.

Противопоказания

• иммунодефицит;

• анемия (в т.ч. гипо- и апластическая);

• лейкопения;

• тромбоцитопения;

• лейкоз с геморрагическим синдромом;

• печеночная или почечная недостаточность;

• беременность и лактация.

Дозировка

Внутрь, парентерально (в/м, в/в, внутриартериально, интратекально), в зависимости от показаний.

В тяжелых случаях генерализованного резистентного псориаза, включая псориатический артрит:

• парентерально (обычно — внутримышечно) 7,5-25 (до 30) мг метотрексата с недельным интервалом;

• внутрь (перед едой): обычно начальная доза — 2,5-5 мг, далее дозу постепенно увеличивают до 7,5-25 мг в неделю, еженедельная доза — 10-25 мг, максимальная суммарная доза — 25 мг в неделю. Обычно 2,5 мг метотрексата принимают 3 раза в неделю с 12-часовым интервалом и с перерывом в неделю (понедельник — утром и вечером, вторник — утром, далее — перерыв до следующего понедельника).

При злокачественных процессах дозу индивидуализируют в зависимости от вида опухоли, стадии заболевания, эффективности терапии, переносимости.

Побочные действия

• Со стороны нервной системы и органов чувств: энцефалопатия, головокружение, головная боль, нарушение зрения, сонливость, афазия, боль в области спины, ригидность мышц задней части шеи, судороги, паралич, гемипарез; в отдельных случаях — утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздражительность, кома; конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах).

• Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), гипогаммаглобулинемия, геморрагия, септицемия вследствие лейкопении; редко — перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия, тромбоэмболические изменения.

• Со стороны респираторной системы: редко — интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.

• Со стороны органов ЖКТ: гингивит, фарингит, язвенный стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, затрудненное глотание, мелена, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, энтерит, поражение печени, фиброз и цирроз печени.

• Со стороны мочеполовой системы: цистит, нефропатия, азотемия, гематурия, гиперурикемия или выраженная нефропатия, дисменорея, нестойкая олигоспермия, нарушение процесса оогенеза и сперматогенеза, фетальные дефекты.

• Со стороны кожных покровов: кожная эритема, зуд, выпадение волос (редко), фотосенсибилизация, экхимозы, угревидные высыпания, фурункулез, шелушение, де- или гиперпигментация кожи, образование волдырей, фолликулит, телеангиэктазия, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

• Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия.

• Прочие: иммуносупрессия, редко — оппортунистическая инфекция (бактериальная, вирусная, грибковая, протозойная), остеопороз, васкулит.

Циклоспорин

Показания

• лечение тяжелых форм псориаза, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна;

• тяжелые формы атопического дерматита, когда требуется системная терапия.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к циклоспорину и другим компонентам препарата.

• Не следует назначать циклоспорин больным с нарушениями функции почек (за исключением больных нефротическим синдромом с допустимой степенью этих нарушений), неконтролируемой артериальной гипертензией, злокачественными новообразованиями, инфекционными заболеваниями, не поддающимися адекватной терапии.

Механизм действия

Иммунодепрессивный препарат, является циклическим полипептидом, состоящим из 11 аминокислот. Циклоспорин представляет собой селективный иммунодепрессант, ингибирующий активацию кальцийневрина лимфоцитов в фазе G0 или G1 клеточного цикла. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антигензависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. Циклоспорин увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких.

Дозы

Препарат назначают внутрь, независимо от приема пищи. Суточную дозу всегда следует делить на 2 приема.

При псориазе режим дозирования следует подбирать индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сут в 2 приема. При отсутствии улучшения после 1 мес. терапии суточная доза может быть постепенно увеличена, но не должна превышать 5 мг/кг.

Лечение должно быть прекращено, если не был достигнут удовлетворительный ответ со стороны проявлений псориаза после 6 недель лечения дозой 5 мг/кг/сут или если эффективная доза не отвечает установленным параметрам безопасности. Применение более высокой начальной дозы 5 мг/кг/сут может быть оправдано у больных, состояние которых требует скорейшего улучшения. Если удовлетворительный ответ достигнут, то препарат можно отменить, а последующий рецидив лечить повторным его назначением в предыдущей эффективной дозе. Некоторым больным может потребоваться длительная поддерживающая терапия. Для поддерживающей терапии дозы должны быть подобраны индивидуально на минимальном эффективном уровне и не должны превышать 5 мг/кг/сут.

При атопическом дерматите режим дозирования следует подбирать индивидуально. Рекомендуемая начальная доза составляет 2,5-5 мг/кг/сут в 2 приема. Если начальная доза 2,5 мг/кг/сут не позволяет достичь удовлетворительного ответа в течение 2 недель, то суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной - 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях быстрый и адекватный контроль заболевания можно достичь, применяя изначально дозу 5 мг/кг/сут. При достижении удовлетворительного ответа доза должна быть постепенно снижена, и если возможно, то препарат следует отменить. В случае возникновения рецидива может быть проведен повторный курс.

Побочные эффекты

Многие побочные эффекты, связанные с применением циклоспорина, дозозависимы и обратимы при уменьшении дозы.

• Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек.

• Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД.

• Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: тремор, головная боль, парестезии, признаки энцефалопатии, например судороги, заторможенность, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, нарушение сна, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия, редко — моторная полиневропатия; очень редко — отек диска зрительного нерва (включая сосок зрительного нерва).

• Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, диарея, гиперплазия десен, нарушение функции печени; редко — панкреатит.

• Со стороны обмена веществ: гиперлипидемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия; редко — гипергликемия.

• Со стороны костно-мышечной системы: мышечные спазмы, миалгии; редко — мышечная слабость, миопатия.

• Со стороны системы кроветворения: анемия, тромбоцитопения; редко — микроангиопатическая гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром.

• Дерматологические реакции: гипертрихоз, аллергическая сыпь.

• Со стороны организма в целом: утомляемость, отеки, увеличение массы тела.

• Со стороны эндокринной системы: редко — нарушение менструального цикла, гинекомастия.