Лечение острого псевдомембранозного кандидозного стоматита у детей в зависимости от степени тяжести заболевания

Лечение кандидоза полости рта, как и любого другого инфекционного заболевания, должно быть этиотропным, патогенетическим и симптоматическим.

Задачи лечения:

• снижение патогенной активности грибов;

• устранение или минимизация управляемых факторов риска кандидозной инфекции;

• профилактика рецидивов.

План лечения ребенка с кандидозным стоматитом должен быть согласован с педиатром.

Антимикотические средства

В современных руководствах по лечению детей с кандидозным стоматитом в качестве базовых рекомендованы антимикотические средства из групп полиеновых антибиотиков, азолов и, реже, эхинокандинов.

Полиеновые антибиотики связывают эргостерол стенки грибковой клетки, чем вызывают ее повреждение и лизис. За долгие годы широкого применения этих лекарств многие штаммы приобрели к ним высокую резистентность. Полиеновые антибиотики не всасываются в кровь с поверхности СОПР и из желудочно-кишечного тракта, поэтому при оральном приеме не оказывают системного воздействия. При внутривенном введении высокоэффективны, в современных липид-ассоциированных формах умеренно токсичны. Нистатин используется в форме суспензии для обработки СОПР, таблеток, мазей для кожи. Амфотерицин Б доступен в форме мази для кожи и препаратов для внутривенного введения. Натамицин применяют в виде суспензии, капель, крема и таблеток.

Производные азола — имидазолы и триазолы — блокируют ферменты грибковой клетки, превращающие ланостерол в мембранный эргостерол, поэтому при системном назначении производят фунгистатический эффект. При наружном применении высококонцентрированных средств возможен фунгицидный эффект. Все азолы эффективны против С. albicans.

Производные имидазола I и II поколения применяются в основном для местной обработки тканей, в том числе СОПР. Клотримазол для применения в полости рта выпускается в форме раствора для аппликаций и пастилок для рассасывания. В кровоток практически не проникает. Миконазол проявляет заметную токсичность и поэтому разрешен к применению для лечения детей не младше 12 лет в форме геля (рекомендуют задержать во рту до проглатывания), а также внутривенно. Кетоконазол — имидазол III поколения с высокой доказанной противогрибковой активностью, но с кумулятивным антитестостероновым эффектом. Применяют в лечении детей старше трех лет; выпускается в таблетках.

Производные триазола отличаются от имидазолов тем, что медленнее метаболизируются и меньше влияют на синтез стеролов у человека. Флуконазол — низкотоксичный антимикотик c высокой активностью против C. albicans, С. guilliermondii, C. pseudotropicalis, C. torulopsis, C. kefir, C. stellatoidea. Высокая биодоступность (эффективность флуконазола при парентеральном введении близка к таковой при приеме таблеток), а также особенности фармакокинетики (концентрация в слюне равная таковой в крови) вывели его в первую линию средств для профилактики и подавления активности грибов рода Candida при оральных и системных кандидозах у детей, в том числе новорожденных. Доступен в форме таблеток и раствора для внутривенного введения.

Вориконазол эффективен в контроле тех же видов, что и флуконазол (в том числе в контроле штаммов, устойчивых к полиеновым антибиотикам и другим азолам), а также С. krusei и C. glabrata. Рекомендован для лечения при поверхностном и глубоком кандидозе, доступен в формах для орального и парентерального назначения. Разрешен для лечения детей старше 2 лет.

В последнее время разработана большая группа новых триазолов, с более высокой, чем у флуконазола, противогрибковой активностью (позаконазол, равуконазол), однако рекомендаций по их применению у детей младше 13 лет нет.

Эхинокандины — полусинтетические антибиотики, фунгистатический и фунгицидный эффекты которых связаны с подавлением синтеза глюкана — компонента стенки грибковой клетки, отсутствующего у животных. Эхинокандины обладают высокой клинической эффективностью против большинства видов Candida, в том числе в составе кандидозной биопленки, и очень низкой токсичностью. Эхинокандины используются преимущественно для лечения детей с системной кандидозной инфекцией, у которых выявлена резистентность к другим антимикотическим средствам. Капсафунгин, микофунгин и анидалофунгин требуют внутривенного введения, так как не могут всасываться в кровь при приеме внутрь.

Традиционно для местного лечения детей с молочницей используют антисептики, обладающие широким спектром противомикробного действия, в том числе и в отношении грибов: хлоргексидин (0,05–0,1–0,2%-й раствор для полосканий и аппликаций, пастилки и таблетки для рассасывания), мирамистин (0,01%-й раствор), препараты йода (йодинол, повидон-йод), водные растворы анилиновых красителей (бриллиантовый зеленый, генциановый фиолетовый, метиленовый синий, фукорцин), однако грибы демонстрируют быструю адаптивность к таким средствам.

Противогрибковый эффект применения 2–5%-го раствора гидрокарбоната натрия для полосканий полости рта и обработки акриловых протезов/ортодонтических аппаратов уступает таковому при использовании средств на основе хлоргексидина и полиеновых антибиотиков.

Тактика этиотропного лечения детей с острым кандидозным стоматитом

Лечение детей из общей популяции

Детей в возрасте старше одного месяца с признаками легкого кандидоза начинают лечить назначением антимикотических средств с преимущественно местным действием: суспензии нистатина, раствора натамицина. Для лечения детей старше 3 лет возможно применение нистатина в форме пастилок, а также раствора клотримазола. Подросткам старше 16 лет могут быть назначены буккальные таблетки миконазола.

При отсутствии положительной динамики в течение 1–2 недель, как и при среднетяжелой форме кандидозного стоматита, следует назначить пероральные антимикотические средства системного действия (детям в возрасте старше 14 дней рекомендуют флюконазол в оральной суспензии или в таблетках, в относительно высокой дозе 12 мг/кг в сутки или по 9 мг/кг дважды в день, но не более 350 мг, в течение 14 дней. Подросткам — 200 мг в первые сутки, затем по 100 мг/сут в течение 14 дней), параллельно организуя необходимые диагностические мероприятия.

Таким образом, при лёгкой степени необходимо:

• рациональное питание (богатое витаминами и микроэлементами + исключить сладкое);

• создание щелочной среды в полости рта – многократная (5-6 раз в сутки) обработка раствором питьевой соды;

• обработка полости рта антисептическими средствами;

• обработка сосков груди матери, сосок, пустышек ребёнка.

Лечение при среднетяжёлой степени:

• выявить, минимизировать факторы риска;

• этиологическое лечение – антимикотические препараты;

• патогенетическое лечение – десенсибилизирующие препараты, иммуномодуляторы;

• нормализация микрофлоры полости рта;

• профилактика рецидивов;

• клинико-лабораторный мониторинга эффективности лечения.

При тяжелом течении кандидозного стоматита рекомендовано начинать лечение с назначения флюконазола внутрь в дозах, приведенных выше. Поскольку тяжелая форма нередко протекает на фоне общесоматической патологии и зачастую в условиях иммунодефицита, лечение проводят в стационаре, дополняя этиотропную терапию патогенетической. При неэффективности флюконазола в течение 1–2 недель (и уверенности в диагнозе) следует признать резистентность штаммов Candida ребенка к флюконазолу и назначить вориконазол или оральный липидный амфотерицин на период до 4 недель. В самых тяжелых рефрактерных случаях ротоглоточного кандидозного поражения прибегают к внутривенному введению эхинокандинов или дезоксихолата амфотерицина.

Таким образом, при тяжёлой степени:

• Флюконазол – 5-15 мг/кг;

• дифлюкан. Для новорождённых – 7-12 мг/кг в сутки. Для детей дошкольного, школьного и подросткового возраста – 50-100 мг/кг;

• кетоконазол – 1 таблетка 1 раз в день ребёнку с массой тела 20 кг.

Лечение недоношенных новорожденных

Поскольку недоношенные новорожденные с массой тела менее 1500 г при наличии псевдомебранозного стоматита имеют высокий риск кандидемии, которая в 20–50% случаев заканчивается летальным исходом, в большинстве стран принята профилактическая стратегия, предполагающая превентивное назначение таким детям флюконазола (суточная доза 3 мг/кг внутривенно дважды в неделю в течение 6 недель). При появлении признаков псевдомембранозного стоматита рекомендуют повысить дозу флюконазола (до 12 мг/кг ежедневно) либо назначить ребенку липидные формы амфотерицина на срок не менее 14 дней.

Лечение детей в период противоопухолевого лечения, трансплантации органов и тканей

В результате применения противоопухолевых лекарственных средств с их цитостатическими и иммунодепрессивными эффектами, облучения области головы и шеи, назначения антибиотиков широко спектра действия происходят негативные изменения в системе врожденного и адаптивного противогрибкового иммунитета детей-пациентов, что обусловливает высокий риск патогенизации грибов рода Candida в полости рта и генерализации инфекции, в том числе через дефекты СОПР в эпизодах ятрогенного мукозита. В настоящее время принята стратегия: детям, получающим высокодозную химиотерапию, а также реципиентам алло-трансплантатов стволовых клеток назначают флюконазол (или микафунгин, капсофунгин) за сутки до предполагаемого наступления нейтропении и на весь период времени (недели, месяцы) до полного ее разрешения. Для реципиентов аллогенных стволовых клеток супрессивную противогрибковую терапию флюконазолом (100 мг/сут трижды в неделю) продолжают в течение полугода после трансплантации. Если на фоне профилактики появляются признаки псевдомембранозного стоматита, рекомендовано назначение высоких доз флюконазола или вориконазола. При рефрактерном течении инфекции назначают эхинокандины или липидные формы амфотерицина.

Лечение детей с рецидивами кандидозного стоматита

При рецидивах орального кандидоза требуется лечение с использованием системных антимикотических средств по схемам, соответствующим тяжести состояния пациента. Поскольку полное очищение организма от грибов рода Candida не представляется возможным, важно сосредоточить усилия на контроле факторов риска, в том числе связанных с иммунодефицитом. При частых рецидивах кандидозной инфекции в полости рта ребенку может быть назначена хроническая антимикотическая супрессивная терапия (флюконазол по 100 мг/сут трижды в неделю).