Тяжелая форма ОГС в общей популяции встречается реже других форм, так как обусловлена выраженным иммунодефицитом.
Продромальный период характеризуется апатией, адинамией, головной болью, артралгией, кожно-мышечной гиперестезией. У некоторых детей наблюдаются признаки поражения сердечно-сосудистой системы (бради- или тахикардия, приглушение тонов сердца), носовые кровотечения, снижение аппетита.
Период разгара болезни начинается с подъема температуры тела до 39–40 °C. Слизистая оболочка полости рта диффузно отечна, ярко гиперемирована, выражен катаральный гингивит. Спустя 1–2 дня в полости рта появляются десятки эрозий. Высыпания в полости рта рецидивируют многократно, поэтому в разгар болезни можно насчитать до 100 элементов поражения, находящихся на разных стадиях развития. Элементы могут сливаться в обширные участки некроза слизистой оболочки полости рта (СОПР) с неровными контурами. При тяжелом иммунодефиците разрушение эпителия достигает базальной мембраны, формируя язвы. Катаральный гингивит переходит в язвенно-некротический. Отмечается гнилостный запах изо рта, сиалоррея с примесью крови.
Выражено воспаление не только подчелюстных, но и шейных лимфоузлов. Ребенок отказывается от пищи и питья. Высок риск тяжелого обезвоживания. Тяжелый ОГС нередко сочетается с герпетическим поражением кожи, дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, глаз. Возможно развитие диссеминированной герпетической болезни.
Период угасания тяжелой формы ОГС длительный. Аппетит возвращается, но прием пищи и жидкости в течение нескольких дней может быть затруднен болезненностью СОПР в очагах поражения. Глубокие язвенные участки восстанавливаются медленно, с образованием рубцов. Признаки гингивита и лимфаденита сохраняются в течение 7–10 дней после заживления СОПР.
