Антидепрессанты (тимоаналептики). Нормотимические (антиманические) средства

Антидепрессанты (тимоаналептики)

Антидепрессанты классифицируются по их безопасности на антидепрессанты I поколения (трициклические и ингибиторы МАО) и II поколения (все остальные).

Фармакокинетика. Антидепрессанты быстро всасываются. Т½ разных антидепрессантов варьирует от 2-6 часов (нефазодон, тразодон) до 48-72 часов (флуоксетин). Биодоступность большинства антидепрессантов достаточно высокая. Высоколипофильны, имеют большой объем распределения.

Метаболизируются системой цитохрома Р450 в печени. Метаболиты выводятся преимущественно почками и через ЖКТ.

Механизм действия. В возникновении большой депрессии участвуют три группы факторов:

1. недостаточность количества или эффекта моноаминов (серотонина, норэпинефрина);

2. относительный недостаток нейротрофического фактора головного мозга (BDNF);

3. нарушения в гипоталамо-гипофизарной области, результатом которых является избыточное влияние глюкокортикоидов на стресс-чувствительные зоны мозга (прежде всего, гиппокамп).

При хроническом стрессе избыточный синтез кортизола угнетает синтез BDNF и приводит к атрофии гиппокампа (и, следовательно, к депрессии). Известно, что все антидепрессанты усиливают передачу нервного импульса в синапсах ЦНС, осуществляемую с помощью моноаминов (серотонина или норэпинефрина). Повышение концентрации серотонина и (или) норэпинефрина в синапсах ЦНС обусловлено блокадой, соответственно, серотонинового или норэпинефринового переносчика (транспортёра). Длительное повышение концентрации этих моноаминов в синаптической щели приводит к увеличению числа серотониновых и (или) норэпинефриновых рецепторов и к повышению их чувствительности к медиаторам. И повышенная в течение длительного периода времени концентрация серотонина и норэпинефрина в синаптической щели приводит к стимуляции синтеза нейротрофического фактора головного мозга (BDNF).

Применение антидепрессантов:

• Большая депрессия.

• Тревожные расстройства. Генерализованное тревожное расстройство.

• Паническое расстройство.

• Социофобия.

• Обсессивно-компульсивное расстройство.

• Хронические боли.

• Предменструальный дисфорический синдром (ПДС).

• Отвыкание от табакокурения.

• Нарушение аппетита.

• Недержание мочи.

• Сексуальные расстройства.

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИОЗСН) подразделяются на две подгруппы: селективные (СИОЗСН) и неселективные (трициклические антидепрессанты). Основное различие между СИОЗСН и трициклическими антидепрессантами заключается во влиянии трициклических антидепрессантов на различные рецепторы центральной и вегетативной нервной системы.

Трициклические антидепрессанты — это препараты резерва при отсутствии эффекта от СИОЗС или СИОЗСН и назначаются почти исключительно при депрессиях. Исключениями служат доксепин (применяется также и при бессоннице), имипрамин (применяется также и при энурезе), а кломипрамин назначается только при обсессивно-компульсивных расстройствах.

Ингибиторы re-uptake преимущественно норадреналина и серотонина

Трициклические антидепрессанты — имипрамин, амитриптилин, доксепин, досулепин, диметакрин.

Амитриптилин (Amitriptyline). Относится к антидепрессантам трициклического ряда.

Механизм действия. Является третичным амином и в равной степени блокирует обратный захват норадреналина и серотонина. Оказывает выраженное блокирующее действие на М-холинорепторы, а1-адренорецепторы, Н1- рецепторов и -D2 -рецепторы, а также обладают проаритмогенным эффектом.

Фармокологические эффекты. Влияние на ЦНС. У здорового человека амитриптилин, равно как и другие антидепрессанты этой группы, не повышает настроение, а создают своеобразный эффект отрешенности от окружающего, спокойного отношения к своему внутреннему миру. У человека, который находится в состоянии депрессии, амитриптилин оказывает тимолептическое действие — на 10-14 день регулярного приема он обеспечивает постепенное повышение настроения без развития мании или эйфории. Анальгетический эффект. Седативный эффект.

Нежелательные эффекты:

• Сухость во рту, повышение внутриглазного давления, нечеткость зрения, ахалазия пищевода, запоры, повышение потоотделения.

• Кардиотоксическое действие.

• Нейротоксическое действие.

• Может вызывать пароксизмальные судорожные припадки.

• У мужчин установлена связь между приемом амитриптилина и развитием опухоли яичек, гинекомастии и галактореи.

• Амитриптилин, как и все трициклические антидепрессанты, проникает через плаценту и выделяется в грудное молоко, поэтому его следует назначать с особой осторожностью женщинам в период беременности и лактации.

• Повышение аппетита и повышение массы тела.

• Аллергических реакций.

• Синдром отмены.

• Толерантность и лекарственная зависимость.

Другие антидепрессанты

• венлафаксин (ингибирует re-uptake серотонина и норадреналина);

• ребоксетин (селективный ингибитор re-uptake норадреналина);

• агомелатин (агонист рецепторов мелатонина и селективный антагонист рецепторов серотонина);

• миансерин (блокирует пресинаптические α2-адренорецепторы, блокирует 5НТ2-серотониновые рецепторы);

• миртазапин (блокирует пресинаптические α2-адренорецепторы в серотонинергических и норадренергических синапсах);

• тианептин (усиливает нейрональный захват серотонина);

• тразадон, нафазадон (ослабляет центральное действие амфетамина и периферическое норадреналина, но усиливает эффекты предшественника серотонина, селективно ингибирует re-uptake серотонина).

Селективные ингибиторы re-uptake серотонина (флуоксетин, сертралин, пароксетин)

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина вследствие высокой эффективности в сочетании с низкой токсичностью являются препаратами выбора при депрессиях. При этом отсутствие антихолинергических побочных эффектов и альфа-адреноблокирующего действия обусловливает безопасность этой группы антидепрессантов.

Побочные эффекты СИОЗС развиваются вследствие активации различных подтипов 5-НТ рецепторов серотонином; к основным из них относятся: головная боль, головокружение, тревога, панические атаки, психомоторная заторможенность, усталость, апатия, дистония, эректильная дисфункция, нарушения эякуляции, аноргазмия, снижение либидо, возникновение тошноты, рвоты, болей в животе, понос, изменения аппетита (анорексия в начале лечения, затем повышение аппетита).

Сертралин (Sertraline).

Механизм действия. Также является селективным блокатором обратного захвата серотонина, сочетающим высокую силу и селективность блокирующего действия. Для сертралина характерно психорегулирующее действие без выраженного анксиолитического эффекта. Сертралин наряду с антидепрессивным действием обладает седативным действием, не влияет на периферическую иннервацию.

Фармакокинетика. В процессе биотрансформации образует активный метаболит N-десметилсертралин. Имеет сравнительно небольшой период полувыведения и незначительное влияние на систему цитохрома Р-450, соответственно, не имеют и лекарственных взаимодействий с другими антидепрессантами.

Побочные эффекты. Часто вызывает тошноту, рвоту, нарушение сна (бессонницу).

Ингибиторы МАО

Механизм действия. Действие всех антидепрессантов этой группы связано с влиянием на активность моноаминооксидазы (МАО) — фермента из группы флавиновых оксидаз. МАО — митохондриальный фермент, который принимает участие в дезаминировании биогенных аминов (норадреналина, адреналина, дофамина, серотонина). Выделяют 2 изоформы этого фермента.

Блокада активности МАО приводит к прекращению окисления и инактивации моноаминов в синапсах нервной системы после их обратного нейронального захвата и, как следствие, увеличению запасов депо моноаминов в нейроне. При каждом последующем нервном импульсе выделение моноаминов в синаптическую щель резко увеличивается и передача импульса облегчается.

Наряду с антидепрессивным действием ингибиторы МАО характеризуются выраженными психостимулирующими свойствами (вызывают эйфорию, возбуждение, бессонницу).

Неселективные: фенелзин, ипроклозид — необратимого действия.

В настоящее время неизбирательные ингибиторы МАО (влияют на МАО-А и МАО-В) применяют относительно редко вследствие довольно высокой токсичности. Обладают длительным действием. Угнетение МАО под происходит не только в ЦНС, но и в периферических тканях. Для этих антидепрессантов характерна высокая частота побочных эффектов, особенно со стороны:

• ЦНС (бессонница — поэтому их не назначают перед сном, раздражительность, беспокойство, тремор, судороги);

• сердечно-сосудистой системы (рефлекторная тахикардия, тахиаритмии, ортостатическая гипотензия);

• повышение аппетита и веса тела.

Ниаламид (Nialamide, Nuredal). Является производным гидразида изоникотиновой кислоты.

Фармокологические эффекты:

• Тимоаналептический эффект.

• Анальгетический эффект.

• Гипотензивное действие.

• Антиагрегационный эффект.

Нежелательные эффекты:

• «Сырный криз» или тираминовый синдром.

• Возникновение «серотонинового синдрома».

• Передозировка ниаламида сопровождается возбуждением, спутанностью сознания, маниакальным или галлюцинаторным состоянием, резкой потливостью.

• Периферическая нейропатия и гепатоцеллюлярные повреждения.

• Способен усиливать суицидальные тенденции у пациента при его выходе из депрессии.

• Повышение внутриглазного давления.

Ингибиторы МАО А: моклобемид — обратимого действия.

Обратимые ингибиторы МАО, у них более избирательное влияние на МАО типа А. В результате временно ингибируется метаболизм биогенных аминов, преимущественно серотонина и норадреналин.

Моклобемид (Moclobemide).

Механизм действия. Избирательно и обратимо блокирует МАО-А изоформу фермента.

Фармакологический эффект:

• Тимостимулирующий эффект.

• Анксиолитический эффект.

Нежелательные эффекты: Моклобемид хорошо переносится. Длительный прием моклобемида сопровождается повышением концентрации пролактина.

Фитопрепараты со слабой антидепрессантной активностью: трава зверобоя (негрустин), гиперицин

К ним относятся препараты зверобоя (Hypericum), которые по механизму действия близки к СИОЗС. Поэтому препараты зверобоя в комбинации с ингибиторами МАО и др. тоже могут вызвать серотониновый синдром. Препараты зверобоя являются индукторами цитохрома Р-450 и, следовательно, повышают метаболизм, снижая при этом эффективность ряда ЛC. Основной побочный эффект — фотосенсибилизация, изредка — аллергические реакции, нарушения ЖКТ, тревожность.

Нормотимические (антиманические) средства

Соли лития — лития карбонат, лития оксибат и др.

Соли лития.

Фармакокинетика. Независимо от путей введения, соли лития быстро диссоцируют и циркулируют в виде ионов. Ионизированный литий хорошо и практически полностью абсорбируется после приема внутрь. В крови находится в несвязанном с белками состоянии. Распределение лития происходит вначале во внутрисосудистом и внеклеточном компартменте, и лишь затем он начинает медленно поступать внутрь клеток. В мозговую ткань литий проникает в последнюю очередь, создавая концентрации в 2 раза меньшие, чем в крови. Элиминируется, почками.

Механизм действия. До настоящего времени механизм действия солей лития точно не установлен. Ионы лития, как полагают, блокируют активность инозитол-фосфатаз и регенерация PIP2 в клетке прекращается. Поскольку запасы PIP2 в мембране ограничены, они постепенно истощаются и передача сигналов с -адренорецепторов и 5-НТ2-рецепторов прекращается, активность нейронов падает и маниакальное состояние купируется.

Фармакологические эффекты:

Нормотимическое действие. Ионы лития препятствуют действию антидиуретического гормона на собирательные трубочки нефрона почки и уменьшают реабсорбцию воды. Ионы лития оказывают инсулиноподобное действие на метаболизм глюкозы. Наблюдается увеличение количества лейкоцитов в периферической крови. Снижают синтез и секрецию тироксина и трийодтиронина щитовидной железой.

Показания к применению и режим дозирования. Основными показаниями для применения солей лития являются:

• Купирование острого маниакального эпизода у пациентов с маниакально-депрессивным психозом или униполярной манией.

• Профилактика болезненных колебаний настроения – предупреждение как маниакальных, так и депрессивных эпизодов.

• Дополнение к терапии нейролептиками и антидепрессантами у пациентов с рефрактерным течением шизофрении и депрессии.

• Лечение рекуррентных нейропсихических состояний.

• Устранение лейкопении и агранулоцитоза.

• Лечение синдрома неадекватной секреции АДГ.

Нежелательные эффекты:

• Изменения со стороны ЖКТ в виде металлического привкуса во рту, изжоги, боли в животе, диареи.

• Развитию нефрогенного несахарного диабета (полиурия, жажда).

• Возникает безболезненное увеличение щитовидной железы.

• Со стороны сердечно-сосудистой системы возможно появление синдрома слабости синусового узла.

• Дерматит, обострение акне, псориаз, алопеция.

• У мужчин снижение либидо и развитие импотенции.

• Тремор.

• Тератогенное воздействие.