Антигипертензивные средства. Принципы фармакотерапии артериальной гипертензии

Классификация:

• диуретики:

  • тиазидные и тиазидоподобные (гидрохлоротиазид, индапамид, хлорталидон, метолазон);

  • петлевые (фуросемид, буметанид, торасемид);

  • калийсберегающие (амилорид, триамтерен, спиронолактон);

• ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС):

  • ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ):

    • короткого действия — каптоприл (применяют 3 раза в сутки);

    • средней продолжительности действия — эналаприл, беназеприл, хинаприл, моэксиприл, рамиприл (назначают 1–2 раза в сутки);

    • длительного действия ‑ лизиноприл, фозиноприл, периндоприл, трандолаприл (назначают 1 раз в сутки);

  • блокаторы -рецепторов ангиотензина (БРА, антагонисты ангиотензина II): лозартан, валсартан, кандесартан, азилсартан, ирбесартан, олмесартан, телмисартан;

  • комбинированные препараты ингибиторов РААС с диуретиками и/или БКК, обоснование, преимущества и применение таких комбинаций;

  • ингибиторы ренина: алискирен;

• симпатоплегические средства:

  • антиадренергические средства центрального действия (агонисты ‑имидазолиновых рецепторов): клонидин, моксонидин, метилдопа;

  • бета-адреноблокаторы:

    • неселективные: пропранолол, надолол, окспренолол, тимолол, пиндолол (с ВСА);

    • кардиоселективные: атенолол, бисопролол, бетаксолол, метопролола тартрат; небиволол (с дополнительным NO-зависимым вазодилатирующим эффектом); ацебуталол (с ВСА);

  • смешанные адреноблокаторы: карведилол, лабеталол, проксодолол;

  • альфа-адреноблокаторы: доксазозин, празозин, теразозин, ницерголин;

  • симпатолитики: резерпин, гуанетидин (применяются редко);

  • ганглиоблокаторы: триметафан, гексаметоний (применяются редко);

• блокаторы медленных кальциевых каналов (БКК):

  • вазолитические (с преимущественным влиянием на сосуды) — производные дигидропиридина: нифедипин и его ретард-формы, амлодипин, фелодипин, никардипин, нисолдипин, нитрендипин, лацидипин, лерканидипин (кроме нимодипина);

  • брадикардитические (с преимущественным действием на сердце): производные фенилалкиламина — верапамил, галопамил; производные бензотиазепина — дилтиазем;

• вазодилататоры:

  • артериолярные – миноксидил, гидралазин, диазоксид;

  • артериолярные и венозные — натрия нитропруссид, нитроглицерин, магния сульфат, бендазол (дибазол).

Диуретики

Это эффективные, недорогие и безопасные гипотензивные средства, снижающие вероятность сердечно-сосудистых осложнений АГ.

Механизм гипотензивного действия диуретиков обусловлен снижением содержания натрия в организме. Это приводит к снижению объема циркулирующей крови, расширению артериол и, соответственно, ОПС. 

Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ)

Фармакокинетика. Большинство веществ гидрофильны и плохо всасываются в ЖКТ, поэтому их назначают внутрь в форме более липофильных пролекарств, которые в печени превращаются в активную форму. Лишь каптоприл и лизиноприл не являются пролекарствами.

Механизм действия и эффекты. Ингибиторы АПФ блокируют превращающий фермент (пептидилдипептидазу) в стенках сосудов, что препятствует превращению ангиотензина I в мощное сосудосуживающее вещество ангиотензин II, а также предохраняют (за счёт блокады в плазме кининазы) от разрушения сильный эндогенный вазодилятатор - брадикинин. В результате снижается АД. Вследствие блокады барорецепторного контроля за АД, отсутствует рефлекторная тахикардия. Тормозится стимулирующее действие ангиотензина II на пролиферацию соединительной ткани в сосудах. Всё это приводит к снижению пред- и постнагрузки на сердце.

Применение. Ингибиторы АПФ высокоэффективны не только при АГ, но и при хронической сердечной недостаточности. Используют при диабетической нефропатии и почечной недостаточности.

По сравнению с другими антигипертензивными средствами ингибиторы АПФ имеют ряд преимуществ:

1. оказывают стойкий гипотензивный эффект;

2. не вызывают задержки натрия и воды;

3. для этих препаратов не характерно развитие толерантности при повторном применении;

4. не выражен синдром отмены;

5. отсутствует рефлекторная тахикардия.

Побочные эффекты и предосторожности: ингибиторы АПФ вызывают побочные реакции редко. Наиболее частым побочным эффектом считают сухой кашель, что в ряде случаев требует отмены препарата. Ортостатическая гипотензия, тахикардия, головокружение. Гиперкалиемия. Ангионевротический отёк, холестатическая желтуха и печёночная недостаточность. Ингибиторы АПФ эмбриотоксичны и, поэтому, очень опасны во II и III триместрах беременности. 

Блокаторы -рецепторов ангиотензина

Фармакокинетика. Все БРА действуют постепенно, антигипертензивный эффект развивается плавно, в течение нескольких часов после приема однократной дозы, и продолжается до 24 ч. При регулярном приеме выраженный терапевтический эффект обычно достигается через 2-4 нед лечения.

Фармакодинамика. Основной механизм действия ЛС этой группы связан с блокадой -рецепторов. Они блокируют основные отрицательные эффекты ангиотензина II, лежащие в основе патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний: повышение АД, высвобождение альдостерона, ренина, вазопрессина и норадреналина, развитие гипертрофии миокарда ЛЖ и гладких мышц сосудов.

Показания. АГ и ХСН.

Нежелательные лекарственные реакции. БРА — одни из наиболее безопасных антигипертензивных средств. Головная боль, головокружение, астения, сухой кашель. Синдром отмены не наблюдается. Так же, как и ингибиторы АПФ, блокаторы -рецепторов могут вызывать гиперкалиемию. Возможны нарушения функции печени.

Противопоказания. Непереносимость препаратов, беременность, лактация.

Ингибиторы ренина

Алискирен.

Механизм действия. Действует, связываясь с активным сайтом молекулы ренина, тем самым предотвращая связывание ренина с ангиотензиногеном и блокируя образование ангиотензина I, предшественника ангиотензина II. Антигипертензивный эффект алискирена сохраняется в течение более чем 24 ч после приема. Выраженность антигипертензивного эффекта алискирена не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела.

Блокаторы медленных кальциевых каналов (БКК)

Фармакокинетика. Хорошо всасываются при приёме внутрь, подвергаются интенсивному метаболизму первого прохождения, имеют высокую степень связывания с белками плазмы и метаболизируются в печени. Метаболиты выделяются с мочой и, частично, с калом.

Фармакодинамика. БМКК блокируют L- и T-кальцийпроводящие каналы гладкомышечных клеток и снижают поступление в них кальция. Блокада кальциевых каналов (L-типа) приводит к:

• расслаблению сосудов (артерий);

• уменьшение сократимости миокарда;

• уменьшению автоматизма и проводимости в SA и AV узлах, увеличение эффективного рефрактерного периода предсердий.

Затем активируется симпатоадреналовая система и РААС. Они нейтрализуют стимулирующее влияние катехоламинов на миокард путем прямого кардиодепрессивного действия. Обладают кардиопротективными свойствами, оказывают благоприятное влияние на почки. Угнетают агрегацию тромбоцитов, обладают антиатерогенными свойствами.

Показания к применению. Антагонисты кальция используются как:

• антиангинальные средства;

• антигипертензивные средства;

• антиаритмики при суправентрикулярных тахиаритмиях (только верапамил и дилтиазем).

Они применяются также при болезни Рейно (нифедипин, фелодипин, дилтиазем); в лечении субарахноидальных кровоизлияний (нимодипин); для профилактики приступов мигрени (флунаризин, циннаризин).

Побочные эффекты. Имеют малую вероятность побочных реакций. Могут вызвать отёчность нижних конечностей, утяжеление сердечной недостаточности, блокады сердца, брадикардию. Тошнота, изжога, запоры. Могут развиваться аллергические реакции, нарушения сна, зрения.

Противопоказания. Препараты не назначают при кардиогенном шоке, выраженной брадикардии, артериальной гипотонии, сердечной недостаточности.

Симпатоплегические средства

Антиадренергические средства центрального действия (агонисты ‑имидазолиновых рецепторов)

Клонидин – стимулятор центральных -адрено- и -рецепторов. Не рекомендован для постоянного применения.

Фармакокинетика. Препарат хорошо всасывается из ЖКТ. Метаболиты и неизменённое вещество выделяются почками. При приеме внутрь действие препарата наступает через 30-60 мин, внутривенном введении – 3-6 мин. – 12-16 ч. Легко проникает через ГЭБ.

Механизм действия. Стимуляция пресинаптических -адренорецепторов сосудодвигательного центра приводит к снижению его тонуса, что сопровождается брадикардией и снижением ОПСС. Препарат стимулирует рецепторы ядер солитарного тракта продолговатого мозга, что приводит к угнетению нейронов сосудодвигательного центра и снижению симпатической иннервации. Гипотензивное действие препарата обусловлено снижением сердечного выброса и ОПСС. Оказывет седативное и гипногенное действие.

Применение. Применяется для срочной помощи при гипертонических кризах. Используется также при опиоидном абстинентном синдроме для уменьшения вегетативных расстройств. Применяется местно при глаукоме.

Побочные эффекты. Сухость во рту, сонливость, запор, ортостатическая гипотензия, брадикардия, боли в мышцах, аллергические реакции и др.

Противопоказания. Клонидин противопоказан при атеросклерозе сосудов головного мозга, депрессии, декомпенсации ХСН, а также пациентам, чья профессия требует повышенного внимания.

Бета-адреноблокаторы

Фармакокинетика. Большинство адреноблокаторов хорошо всасывается в ЖКТ. Период полувыведения у большинства средств 3-4 ч. Фармакокинетика БАБ зависит во многом от растворимости в липидах и воде.

Механизм действия и показания. Общие для всех -адреноблокаторов механизмы антигипертензивного действия - следующие:

• блокада -адренорецепторов сердца приводит к снижению силы и частоты сердечных сокращений, уменьшению сердечного выброса и снижению систолического давления;

• блокада -адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек вызывает уменьшение выделения ренина и снижение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

-адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами катехоламинов.

Антигипертензивное действие. При нормальном АД гипотензивное действие терапевтических доз -адреноблокаторов отсутствует.

Побочные эффекты и противопоказания. Чувство усталости, сонливости; бессонница, тревожные сны, галлюцинации, депрессия; похолодание конечностей; обострение синдрома Рейно, перемежающейся хромоты; синдром отмены. Повышение уровня липопротеинов очень низкой плотности и снижение липопротеинов высокой плотности. Увеличение тонуса и моторики ЖКТ. Повышение тонуса беременной матки и выкидыш. Аллергические реакции; обострение псориаза; импотенция. Расслабление мышцы, выталкивающей мочу. Окуломукокутанный синдром.

Смешанные адреноблокаторы

Карведилол – блокатор - и -адренорецепторов.

Механизм действия. Блокада -адренорецепторов приводит к снижению частоты и силы сердечных сокращений без резкой брадикардии, снижению проводимости. В результате блокады -адренорецепторов расширяются периферические сосуды. Блокада -адренорецепторов вызывает некоторое повышение тонуса бронхов, сосудов микроциркуляторного русла, усиление тонуса и перистальтики кишечника.

Фармакокинетика. Быстро всасывается при приеме внутрь, прием пищи может уменьшить степень адсорбции, но не уменьшает ее интенсивность. При одновременном приеме с пищей уменьшается риск развития ортостатической гипотензии. Биодоступность карведилола - 25-35%. Имеет место эффект первого прохождения через печень.

Побочные реакции. Наиболее серьезной ПР при приеме карведилола считают ортостатическую. Иногда возникают боль в грудной клетке, нарушение толерантности к глюкозе; сонливость. Карведилол принимают внутрь 1-2 раза в сутки. Является препаратом выбора среди адреноблокаторов при ХСН.

Альфа-адреноблокаторы

Фармакокинетика. Имеют высокую биодоступность при приёме внутрь, интенсивно метаболизируются в печени и выделяются с мочой.

Механизм действия. Альфа-адреноблокаторы расширяют периферические сосуды (артериолы и венулы), что приводит к значительному снижению диастолического («нижнего») и среднего АД. При этом улучшается трофика периферических тканей. Препараты, блокируя -адренорецепторы, снижают системное сосудистое сопротивление, вызывают обратное развитие гипертрофии ЛЖ, улучшают липидный состав крови.

Побочные реакции. Рефлекторная тахикардия, увеличение секреции ренина и ортостатическая гипотензия. Головная боль, головокружение, тошнота, учащенное мочеиспускание, заложенность носа.

Симпатолитики

Симпатолитики при АГ применяются редко из-за:

• медленного развития гипотензивного эффекта;

• частых побочных реакций. 

Резерпин.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в ЖКТ и прекрасно проникает в ЦНС. Максимальный эффект развивается только через 2 недели.

Механизм действия. Резерпин обладает способностью накапливаться в мембранах везикул в окончаниях адренергических волокон. Препарат нарушает связь катехоламинов с резервирующими белками в гранулах и способствует выходу норадреналина, дофамина и серотонина в цитоплазму. Нарушается поступление в везикулы дофамина и, следовательно, снижается синтез норадреналина, а также затрудняется обратный захват норадреналина везикулами. Здесь медиаторы подвергаются инактивации митохондриальной моноаминооксидазой (МАО). В результате содержание норадреналина в окончаниях адренергических волокон снижается, вследствие чего нарушается передача возбуждения в адренергических синапсах — влияние симпатической иннервации уменьшается. 

Резерпин изредка применяется для лечения артериальной гипертензии.

Побочные эффекты. Увеличение секреции соляной кислоты, понос, боли в животе, сонливость, депрессия, боли в желудке, диарея, брадикардия, бронхоспазм. Препарат вызывает задержку натрия и воды в организме.

Вазодилататоры

Нитропруссид натрия – смешанный артериовенозный вазодилататор.

Механизм действия. Нитропруссид натрия стимулирует фермент гуанилилциклазу, которая запускает каскад реакций, которые приводят к снижению количества . Спонтанно высвобождает NО, который является вазодилятирующим фактором. Расширяет в равной степени как венозные, так и артериальные сосуды.

Фармакокинетика. Нитропруссид натрия метаболизируется в эритроцитах с освобождением цианидов. При почечной недостаточности возможно их накопление и развитие токсических реакций. В митохондриях печени цианиды превращаются в тиоцианат, который выводится с мочой.

Применение. Нитроглицерин используют в основном при ИБС. В качестве гипотензивного средства раствор нитроглицерина вводят внутривенно капельно. Препарат применяют для купирования гипертензивных кризов, а также для уменьшения нагрузки на сердце при острой сердечной недостаточности.

Побочные и токсические эффекты. При метаболизме нитропруссида натрия высвобождается цианид, который под влиянием печени быстро превращается в малотоксичный тиоцианат. Он может накапливаться и проявлять токсическое действие — звон в ушах, нарушение зрения, дезориентация, делирий, судороги. Изредка развивается метгемоглобинемия и гипотироидизм. Рефлекторная тахикардия, головная боль, мышечные подергивания и др.