Антихолинэстеразные средства. Острое отравление и меры помощи

Классификация:

• холиномиметические средства:

  • антихолинэстеразные средства:

    • обратимые ингибиторы холинэстеразы: физостигмин, неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид, галантамин, донепезил;

    • необратимые ингибиторы холинэстеразы (фосфорорганические соединения): инсектициды, боевые отравляющие вещества;

    • острое отравление антихолинэстеразными средствами и меры помощи. Атропин. Реактиваторы холинэстеразы: пралидоксима мезилат, тримедоксима бромид (дипироксим).

Фармакокинетика:

• всасывание третичных (физостигмин и галантамин) и четвертичных аминов (неостигмин и сходные с ним вещества) из ЖКТ различается: первые не заряжены и, поэтому, всасываются хорошо, вторые - наоборот. Кроме того, третичные амины хорошо проникают через ГЭБ и из-за этого более токсичны, чем четвертичные;

• ФОС высоко липофильные соединения и поэтому прекрасно всасываются не только из ЖКТ, но и с неповреждённой кожи, слизистых оболочек и т.д. Поэтому они боле токсичны, чем другие ингибиторы ацетилхолинэстеразы.

Обратимые ингибиторы холинэстеразы

Физостигмина салицилат (Physostigmini salicylas).

Механизм действия. Физостигмин имеет более высокое сродство к ацетилхолинэстеразе, чем к псевдохолинэстеразе. Фермент вызывает прекращение гидролиза ацетилхолина и, с каждым новым импульсом, в синаптическую щель выделяются все новые и новые порции медиатора. Действие ацетилхолина на М- и Н-холинорецепторы усиливается и удлиняется.

Фармакокинетика. Физостигмин является третичным амином, поэтому хорошо всасывается при любом пути введения. Физостигмин высоколипофилен и хорошо проникает в ЦНС, где вмешивается в холинергическую передачу.

Фармакологические эффекты. Под влиянием физостигмина увеличивается концентрация ацетилхолина в синапсах ЦНС, М-холинергических синапсах внутренних органов, Н-холинергических синапсах вегетативных ганглиев и скелетных мышц. Однако, наибольшая активность физостигмина реализуется именно в М-холинергических синапсах внутренних органов:

• центральные эффекты (влияние на передачу в синапсах ЦНС). Под влиянием физостигмина происходит общее повышение электрической активности мозга (ЭЭГ), улучшаются процессы памяти и обучения. Однако, субъективно у пациента возникает тревожное состояние;

• М-холиномиметическое действие. Связано с облегчением передачи в М-холинергических синапсах. Проявляется типичным симптомокомплексом:

  • глаз. Физостигмин вызывает сужение зрачка (миоз). Снижается внутриглазное давление. За счет накопления ацетилхолина в синапсах цилиарного тела возникает его сокращение и глаз устанавливается на точку ближнего видения;

  • железы. Под влиянием физостигмина усиливается действие ацетилхолина на М-холинорецепторы экзокринных желез и возрастает секреция слезных, носоглоточных, слюнных желез, увеличивается продукция желудочного сока и пота;

  • гладкие мышцы внутренних органов. Развивается сокращение гладких мышц бронхов, пищевода, желудка, кишечника, мочеточников.

• Н-холиномиметическое действие. Под влиянием физостигмина увеличивается концентрация ацетилхолина в области нейромышечных синапсов и действие избыточных количеств ацетилхолина на -холинорецепторы приводит к увеличению силы мышечных сокращений, облегчает нервно-мышечную проводимость. В высоких концентрациях физостигмин настолько повышает уровень ацетилхолина, что могут развиться непроизвольные подергивания отдельных мышечных волокон, а в тяжелых случаях судороги. Избыток ацетилхолина оказывает влияние и на -холинорецепторы синокаротидной зоны, которые рефлекторно стимулируют нейроны дыхательного центра, поэтому у пациентов наблюдается учащение и углубление дыхания, вплоть до одышки;

• за счет М-холиномиметического эффекта физостигмина усиливаются влияния блуждающего нерва на миокард, развивается снижение ЧСС, понижается автоматизм, возбудимость и сократимость миокарда.

Применение:

1. в конъюнктиву глаза для снижения внутриглазного давления при плановом лечении глаукомы;

2. лечение отравления М-холиноблокаторами;

3. реабилитация пациентов с параличами и парезами. В настоящее время, применяют крайне редко;

4. лечение болезни Альцгеймера.

Нежелательные эффекты:

• нарушение остроты зрения;

• возможно развитие бронхоспазма, спастических болей в животе, вызванных сокращением гладких мышц внутренних органов;

• у пациентов с AV-блокадой возможно развитие полного поперечного блока;

• при чрезмерной стимуляции ацетилхолином Н-холинорецепторов возникают мышечные подергивания и судороги, которые сменяются параличом.

Необратимые ингибиторы холинэстеразы 

К антихолинэстеразным средствам необратимого действия относятся фосфорорганические соединения (ФОС). В отличие от указанных выше антихолинэстеразных веществ ФОС на длительное время инактивируют ацетилхолинэстеразу. При этом происходит «старение» фермента и его инактивация становится практически необратимой.

ФОС отличаются высокой токсичностью. Некоторые из этих веществ используют в качестве инсектицидных средств. Так, в качестве инсектицидов, применяются карбофос, тиофос и др. Эти вещества в связи с их широким применением в быту нередко бывают причиной отравлений (отравления возможны даже при попадании этих веществ на кожу, так как они легко всасываются через кожную поверхность).

В условиях военного времени возможны случаи интоксикации ФОС, вызванные применением боевых отравляющих веществ из группы нервно-паралитических ядов: GA- (табун), GB- (зарин), GD- (зоман), GF- и VX-газы. В целом, для интоксикации этими ОВ характерна та же картина, что и для других ФОС, однако, имеются и специфические отличия:

• фторсодержащие БОВ (зарин, зоман) вызывают развитие токсической реакции через несколько дней после воздействия. У пострадавшего появляется слабость мышц, спастические сокращения конечностей, нарушение походки, сухожильные рефлексы ослабевают, появляются разнообразные расстройства чувствительности, пальпация мышц причиняет невыносимую боль. Постепенно развивается спастический паралич, который продолжается несколько лет и приводит к полной атрофии мышц. Причина развития данного состояния – воздействие ФОС на, так называемую, нейротоксическую форму эстеразы в ЦНС. В результате блокирования этого фермента происходит распад миелина, демиелинизация нервных стволов и дегенерация проводящих путей спинного мозга.

• БОВ характеризуются высокой скоростью «старения» фермента. Под воздействием зарина и зомана фермент «стареет» уже через несколько минут. Постаревший фермент уже не способен реактивироваться.

Реактиваторы холинэстеразы

Тримедоксима бромид (Trimedoxime bromide) — симметричное бисчетвертичное аммониевое соединение, содержит в своей структуре 2 оксимные группы. Азот оксимной группировки является сильным нуклеофильным агентом, превосходящим нуклеофильность фосфора. Поэтому, оксимная часть тримедоксима устанавливает с фосфорным центром ФОС ковалентную связь и дефосфорилирует активный центр фермента.

Активность фермента восстанавливается только в том случае, если не успело произойти его «старение». В постаревшем ферменте нуклеофильность фосфора за счет дополнительной связи повышается и превышает возможности оксимной группировки обеспечить гидролиз и регенерацию фермента.

Фармакокинетика. Тримедоксим является ионизированным соединением. Он практически не проникает через ГЭБ. После введения тримедоксима обеспечивается деблокирование холинэстеразы периферических тканей, но не устраняется мозговая симптоматика, связанная с блокадой холинэстеразы ЦНС.

Применение и дозирование. Тримедоксим используют при отравлении ФОС с преобладанием периферической симптоматики (т.н. «кишечные» отравления). Тримедоксим вводят внутривенно или внутримышечно по 150-300 мг, при необходимости инъекции повторяют каждые 1-2 часа до общей дозы 900-1500 мг. Оптимальные результаты удается получить, если введение тримедоксима начато в первые 2-3 часа.