Антитромботические средства

АНТИАГРЕГАНТНЫЕ СРЕДСТВА

Средства, влияющие на ЦОГ-зависимый путь агрегации тромбоцитов.

• ФК: Всасывание АСК при пероральном приеме происходит в желудке и верхней части тонкого кишечника. В крови связывается с белками. Но даже в связанном с белками состоянии сохраняет свою биологическую активность. Сразу после введения подвергается воздействию эстераз плазмы крови, эритроцитов, печени и превращается в салициловую кислоту. Салицилаты хорошо проникают во все органы и ткани, однако диффузия через ГЭБ протекает медленно. Окончательно метаболизируется в печени. Выводится почками.

• МД: Молекула ацетилсалициловой кислоты (АСК) связывается с активным центром ЦОГ и приводит к тому, что фермент необратимо утрачивает свою активность и не способен осуществлять синтез простагландинов и запускать процесс воспаления. Угнетение ЦОГ происходит как в тромбоцитах, так и в эндотелии, где прекращается синтез ТхА2 и PgI2. Тромбоциты не имеют ядра, поэтому синтез ТхА2 возобновляется только по мере образования новых тромбоцитов в костном мозге.

• ФЭ: АСК как и все НПВС оказывают 4 основных фармакологических эффекта:

  1. Противовоспалительный эффект.

  2. Анальгезирующий эффект.

  3. Антипиретический (жаропонижающий) эффект.

  4. Антиагрегационный эффект.

В малых дозах, до 325 мг/сут, АСК снижает агрегацию тромбоцитов практически не вызывая жаропонижающего, анальгетического или противовоспалительного эффектов.

Показания для применения и режим дозирования:

• Лечение ревматических заболеваний (ревматизм, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический и подагрический артрит, синдром Рейтера).

• Лечение болевого синдрома различной этиологии:

  • головные и зубные боли, послеоперационные боли, боли при альгодисменорее;

  • боли при неврологических заболеваниях: невралгия, радикулиты, ишиас, люмбаго;

  • боли при неревматических заболеваниях опорно-двигательного аппарата: остеоартрозы, миозиты, тендиниты, бурситы, бытовые и спортивные травмы.

• Лечение лихорадки при инфекционных и воспалительных заболеваниях.

• Для снижения агрегации тромбоцитов и улучшения реологических свойств крови у пациентов с ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе), перенесенным ишемическим инсультом.

НЭ:

1. Эрозивно-язвенное повреждение слизистой оболочки желудка, кишечника.

2. «Аспириновая триада» или синдром Фернон-Видаля. Сочетание полипоза носа, бронхиальной астмы и полной непереносимости АСК.

3. Нарушение почечной гемодинамики: снижение гломерулярной фильтрации, уменьшение образования мочи, задержка жидкости и электролитов, развитие отеков.

4. Геморрагический синдром.

5. Синдром Рейе (гемолитико-уремический синдром).

6. Передозировка АСК («салицилизм.

7. Перенашивание беременности и слабость родовых сил.

8. Тератогенное действие.

Средства, увеличивающие содержание цАМФ в тромбоцитах

• МД: Полагают, что механизм действия дипиридамола связан с несколькими процессами. Усиливает в эндотелии образование простациклина (PgI2), который оказывает антиагрегантное действие. Снижает активность фосфодиэстеразы цитоплазмы тромбоцитов. Является конкурентным ингибитором аденозиндезаминазы – основного фермента утилизации аденозина в сосудистом русле. Концентрация аденозина в крови возрастает. Блокирует Р2Y-рецепторы тромбоцитов и препятствует их активации под влиянием АДФ.

Фармакокинетика: быстро всасывается в ЖКТ, метаболизируется в печени и выделяется с калом.

• ФЭ: Дипиридамол в большей степени подавляет адгезию, чем агрегацию тромбоцитов, однако, по силе антиагрегантного действия он сопоставим с ацетилсалициловой кислотой. Дипиридамол оказывает вазодилятирующее действие. Оказывает иммуномодулирующее действие. Обладает слабым кардиотоническим действием.

• НЭ: 1) Гиперемия лица, гипотония и тахикардия; 2) развитие «синдрома обкрадывания»; 3) аллергические реакции; 4) при совместном назначении с b-лактамными антибиотиками или тетрациклинами возможно парадоксальное усиление эффектов дипиридамола; 5) может провоцировать приступы при стенокардии напряжения.

Антагонисты рецепторов тромбоцитов

Средства, влияющие на P2Y-пуриновые рецепторы.

• МД: 1) Блокирует пуриновые P2Y-рецепторы; 2) Снижает активность фосфолипазы С; 3) Нарушает процесс сборки интегриновых рецепторов, препятствует их связыванию с молекулами фибриногена.

• ФЭ: Тиклопидин оказывает антиагрегантный эффект. Тиклопидин применяется в основном для вторичной профилактики инфаркта миокарда, при прогрессирующей стенокардии и для профилактики ишемического инсульта при существующих нарушениях мозгового кровообращения.

• НЭ: Диспепсические расстройства, развитие пептической язвы желудка, желудочно-кишечные кровотечения, лейкопения.

Средства, влияющие на интегриновые GP IIb/IIIa рецепторы. 

Эптифибатид конкурирует с фибриногеном за активный центр GP IIb рецепторов и нарушает взаимодействие этих рецепторов с фибриногеном. Лекарство чрезвычайно высокоаффинно в отношении рецепторов и практически не связывается с другими видами интегриновых рецепторов. После однократного введения эптифибатида его эффект сохраняется в течение 4-8 часов.

НЭ: Может вызвать падение артериального давления, анафилактические реакции, тромбоцитопению.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Антикоагулянты прямого действия

Оказывает действие на факторы свертывания крови только после образования комплекса с эндогенным антикоагулянтом антитромбином III, который ингибирует сериновые протеазы. Процесс инактивации факторов под действием одного антитромбина III протекает очень медленно. Гепарин вызывает конформационные изменения в молекуле антитромбина III, что приводит к ускорению этого процесса примерно в 1000 раз. Основное действие комплекса гепарин-антитромбин III направлено против тромбина и фактора Ха.

Кроме влияния на свертывание крови гепарин обладает и некоторыми другими эффектами: снижает уровень липидов в крови, подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток. Способен расширять резистентные сосуды (артерии), устранять спазм коронарных артерий, стимулировать коллатеральное кровообращение.

Применяют гепарин для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда, для предупреждения тромбоза периферических артерий, при протезировании клапанов сердца и экстракорпоральном кровообращении.

Наиболее частые осложнения гепаринотерапии – кровотечения, тромбоцитопения. При длительном введении гепарина возможно развитие остеопороза. Гиперкалиемия. Нередко встречаются аллергические реакции.

Прямые пероральные ингибиторы фактора Ха.

Антикоагулянты непрямого действия

В основе механизма действия этой группы ЛС лежит их антагонизм по отношению к витамину К, который принимает участие в синтезе факторов свертывания крови II, VII, IX и X. Они по химической структуре близки к витамину К и, обладая способностью блокировать активность фермента эпоксидредуктазы, переводящего неактивную форму витамина К в биологически активную, тем самым нарушают синтез факторов свертывания крови (тромбина, проконвертина), необходимых для образования фиброзного (красного) тромба.

Фармакокинетика: Хорошо всасываются в ЖКТ. В плазме связывается с белками. Метаболизируются в печени.

Наиболее частыми осложнениями при применении антикоагулянтов непрямого действия являются кровотечения. Возможны и другие побочные эффекты: аллергические реакции, диарея, дисфункция печени, некроз кожи. Противопоказаны при беременности. Фениндион (фенилин*) может вызвать угнетение кроветворения.

Тромболитические лекарственные средства

Фибринолитические средства применяют для растворения образовавшихся тромбов при коронарном тромбозе (остром инфаркте миокарда), тромбозе глубоких вен, остром тромбозе периферических артерий, тромбоэмболии легочной артерии.

Противопоказания для применения фибринолитиков: аллергические реакции, любые острые кровотечения или состояния, где потенциально высок риск развития кровотечения.

Побочные действия. Гиперемия лица; боль по ходу вены, в которую вводят раствор, боль за грудиной и в животе, озноб, повышение температуры тела, крапивница, кровотечение; жжение, гиперемия конъюнктивы. Применять фибринолизин следует под контролем показателей свертывающей системы крови.