Фармакокинетическое взаимодействие ЛС

фармакокинетическое взаимодействие:

• на этапе всасывания:

  • при введении per os взаимодействие детерминируют:

    • кислотность среды;

    • прямое взаимодействие в ЖКТ:

      • тетрациклины взаимодействуют с кальцием, аллюминием, железом, магнием с образованием хелатных комплексов;

      • холестирамин нарушает всасывание производных кислот, препаратов кальция, варварина, дигоксина, дигитоксина, жирорастворимых витаминов, триметоприма, клиндамицина, цефалексин, тетрациклина;

      • препараты железа лучше всасываются с витамином С. Препараты железа с карбонатами, тетрациклинами плохо всасываются.

    • моторика ЖКТ:

      • замедляют перистальтику: некоторые антидепрессанты, противогистаминные ЛС, фенотиазиновые антипсихотические, наркотические ЛС, повышают абсорбцию дигоксина, кортикостероидов, антикоагулянтов, снижают всасывание леводопы;

      • усиливают перистальтику и увеличивают эвакуацию из ЖКТ: метоклопрамид, слабительные. Снижают всасывание ЛС: фенобарбитал – гризеофульвина, аспирин – индометацина и диклофенака, ПАСК – рифампицина.

      • Способы контроля всасывания при парентеральном введении: местные анестетики + адреналин + фенилэфрин – снижается всасывание местных анестетиков.

    • Кишечная флора;

    • изменение механизма всасывания.

при распределении и депонировании:

• прямое взаимодействие в плазме крови: гентамицин + ампициллин или карбенициллин – снижают активность гентамицина;

• конкурентное вытеснение из связи с альбуминами в плазме крови: индометацин, дигитоксин, варфарин связаны с белками крови на 90-98%, следовательно, повышение свободной фракции ЛС в два раза – резкое возрастание токсических эффектов; НПВС вытесняют варфарин, фенитоин, метотрексат. Детерминанты, определяющие клиническое значение такого взаимодействия:

  • величина Vd (большая – нет проблем, малая – возможны проблемы);

  • влияние одного ЛС на активность механизмов транспорта через механизмы других ЛС: дозозависимо повышается транспорт ЛС – инсулин, АКТГ, ангиотензин, кинины и др.; инсулин повышает концентрацию изониазида только в легких, а концентрацию хлопромазина – только в ГМК.

  • Вытеснение из связи с белками ткани: хинидин вытесняет дигоксин + снижает экскрецию почками, поэтому повышается риск токсичности дигоксина.

в процессе метаболизма:

• ЛС могут повышать или снижать активность цитохрома Р450 и его ферментов (этанол повышает активность определенных изоферментов цитохрома);

• Ингибиторы ферментов, часто вступающих во взаимодействие:

  • АБ: ципрофлоксацин, эритромицин, изониазид, метронидазол;

  • сердечно-сосудистые препараты: амиодарон, дилтиазем, хинидин, верапамил;

  • антидепрессанты: флуоксетин, сертрален;

  • антисекреторные препараты: циметидин, омепразол;

  • антиревматические препараты: аллопуринол;

  • фунгициды: флуконазол, интраканазол, кетоконазол, миконазол;

  • противовирусные: индинавир, ретонавир, саквинавир;

  • другие: дисульфирам, вальпроат натрия;

  • препараты, дающие токсические эффекты при ингибировании МАО: адреномиметики, симпатомиметики, антипаркинсонические, наркотические анальгетики, фенотиазины, седативные, антигипертензивные диуретики, гипогликемические ЛС.

В процессе выведения – более 90% ЛС экскретируются с мочой.

• влияние на рН мочи и на степень ионизации ЛС, на их липофильность и их реабсорбцию:

  • взаимодействие во время пассивной диффузии: часть ЛС экскретируется в неизменном виде, часть ЛС ионизируется при рН мочи 4,6-8,2. Ощелачивание мочи клинически важно: отравления ацетилсалициловой кислотой или фенобарбиталом, при приеме сульфаниламидов (снижение риска кристаллурии), приеме хинидина. Повышение кислотности мочи: повышается экскреция амфетамина (имеет практическое значение для выявления этого ЛС у спортсменов);

  • взаимодействие в период активного транспорта: пробенезид + пенициллин повышает продолжительность движения пенициллина, пробенецид + салицилаты – устранение урикозурического действия пробенецида, пенициллин + СА – снижение экскреции пенициллина.

• Влияние состава мочи на экскрецию ЛВ:

  • увеличение сахара в моче – увеличение экскреции витамина С, хлорамфеникола, морфина, изониазида, глутатиона и их метаболитов.