Гормоны поджелудочной железы. Противодиабетические средства

Инсулин (Insuline)

Инсулин человека — небольшой белок, состоящий из 51 аминокислоты.

Механизм действия инсулина. Инсулин действует на трансмембранные инсулиновые рецепторы, расположенные на поверхности тканей мишеней (скелетные мышцы, печень, жировая ткань) и активирует эти рецепторы. В дальнейшем сигнал с рецептора передается двумя путями:

1. Немедленный ответ:

   1. активность трансмембранных транспортеров питательных веществ;

   2. активность внутриклеточных ферментов метаболизма углеводов и жиров;

   3. транскрипцию в ядре клетки ряда генов.

2. Замедленный ответ. Стимулирует митоген-активируемые протеинкиназы (МАРК) и запускает процесс роста клеток и синтеза ДНК.

Физиологические эффекты инсулина. Основным эффектом инсулина является его влияние на транспорт глюкозы в клетки. Через мембрану клеток глюкоза проникает путем облегченного транспорта за счет специальных переносчиков — транспортеров глюкозы GLUT. Под влиянием инсулина происходит перемещение молекул GLUT-4 из цитоплазмы клетки в ее мембрану, повышается сродство переносчика к глюкозе, и она поступает внутрь клетки. В итоге, концентрация глюкозы в крови понижается, а в клетке возрастает.

В целом для инсулина характерно анаболическое действие на процессы обмена белков, жиров и углеводов (т.е. усиление синтетических реакций) и антикатаболические эффекты (торможение распада гликогена и липидов).

Влияние инсулина на обмен веществ в органах мишенях.

Терапевтические эффекты инсулина. Связаны с тем, что инсулин нормализует транспорт глюкозы в клетку и устраняет все проявления диабета.

Характеристика препаратов инсулина

В медицинской практике применяют 3 вида инсулинов — говяжий, свиной, человеческий.

Коммерческие препараты инсулина подвергаются дополнительной очистке. Различают 3 вида инсулинов по степени очистки:

1. Кристаллизованные инсулины — очищают путем многократной рекристаллизации и растворения.

2. Монопиковые инсулины — получают путем очистки кристаллизованных инсулинов методом гель-хроматографии. При этом инсулин выходит в виде трех пиков: А — содержит эндокринные и экзокринные пептиды; В — содержит проинсулин; С — содержит инсулин.

3. Монокомпонентные инсулины — многократно хроматографированные инсулины, часто с применением ионообменной хроматографии и метода молекулярных сит.

По степени возрастания очистки от примесей препараты инсулина делятся на: кристаллизованные > монопиковые > монокомпонентные (высокоочищенные, наиболее популярные из-за малого риска аллергии).

Удлинение действия инсулина достигается при добавлении к нему, цинка и протамина с цинком.

Критерии чистоты коммерческих препаратов инсулина.

Инсулин человека в принципе можно производить 4 способами:

1. Полным химическим синтезом.

2. Экстракцией из поджелудочных желез человека.

3. Полусинтетическим путем.

4. Генноинженерным синтезом.

Номенклатура препаратов инсулина. В зависимости от длительности действия препараты инсулина разделяют на несколько групп:

1. Инсулины короткого действия (простые инсулины).

2. Продленные инсулины (инсулины средней длительности действия).

3. Инсулины длительного действия.

4. Смешанные инсулины (готовые смеси инсулинов короткого и продленного действия).

Инсулины короткого действия. Представляют собой раствор чистого инсулина или инсулина с небольшим количеством ионизированного цинка. После подкожного введения эти инсулины начинают действовать через 0,5-1,0 ч, максимум их действия приходится на 2-3 ч и продолжительность гипогликемизирующего действия составляет 6-8 часов.

Инсулины продленного действия. Удлинения действия инсулина добиваются путем замедления его всасывания. При этом используют следующие препараты инсулина:

• Суспензию аморфного цинк-инсулина — содержит инсулин с избытком ионизированного цинка, который способствует образованию мелких плохорастворимых кристаллов инсулина.

• Суспензию изофанного инсулина или инсулина-NPH — содержит смесь эквимолярных количеств инсулина и оснóвного белка протамина, который образует с инсулином плохорастворимый комплекс.

• Суспензию протамин-цинк инсулина — смесь содержащая инсулин и избыток ионизированного цинка с протамином.

Инсулины длительного действия. Представляют кристаллическую суспензию цинк-инсулина. Препараты инсулина пролонгированного действия медленно всасываются из места введения. Их однократная инъекция обеспечивает длительный эффект, что является несомненным достоинством таких препаратов.

Комбинированные инсулины. Для удобства пациентов, которые пользуются коротким и продленным инсулином выпускают готовые смеси инсулина короткого действия с NPH-инсулином в различных сочетаниях.

Показания к терапии инсулином. Основные показания связаны с назначением инсулина для лечения сахарного диабета:

• Инсулинзависимый сахарный диабет (диабет I типа).

• Лечение гипергликемических ком при диабете (кетоацидотической, гиперосмолярной, гиперлактацидемической).

• Лечение инсулиннезависимого сахарного диабета в фазу инсулинопотребности.

• Лечение инсулиннезависимого сахарного диабета у беременных.

• Лечение инсулиннезависимого сахарного диабета во время инфекционных заболеваний, при выполнении хирургических вмешательств.

• Лечение аритмий и гипокалиемии

НЭ (осложнения инсулиновой терапии):

• Аллергические реакции на инсулин.

• Липодистрофии.

• Инсулиновые отеки.

• Гипергликемия в ранние утренние часы.

• Гипогликемические состояния и гипогликемическая кома.

• Инсулинорезистентность

• Синдром Соммоджи (хроническая передозировка инсулина).

1. Инсулины человеческие:

   • короткого действия — сверхбыстрого действия (инсулин лизпро); быстрого действия — инсулин человеческий;

   • средней продолжительности действия: инсулин-цинк суспензия составная (аморфный + кристаллический), инсулин изофан;

   • длительного действия: инсулин-цинк суспензия (кристаллический), инсулин гларгин.

2. Инсулины животного происхождения:

   • короткого действия: инсулин нейтрал для инъекций (моносуинсулин);

   • средней продолжительности действия: инсулин-цинк суспензия составная (аморфный + кристаллический), инсулин-цинк суспензия (аморфный) (семилонг), инсулин изофан;

   • длительного действия: инсулин-цинк суспензия (кристаллический) (ультралонг).

3. Бифазные инсулины.

Пероральные гипогликемические средства

Производные сульфонилмочевины — глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон.

Механизм действия. В настоящее время полагают, что у всех производных сульфонилмочевины имеется 3 основных механизма действия:

1. Усиление секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы.

2. Снижение секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы.

3. Производные сульфонилмочевины увеличивают сродство рецепторов тканей-мишеней к инсулину.

Показания для назначения производных сульфонилмочевины: ИНСД при отсутствии эффекта от диетотерапии и режима физических нагрузок.

НЭ:

• Диспепсические явления — тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастрии.

• Аллергические реакции, чаще всего в виде кожных поражений.

• Гематотоксические реакции (угнетение тромбопоэза и лейкопоэза), гемолиз эритроцитов, обострение порфирии.

• Гепатотоксические реакции — желтуха, обусловленная холестазом.

• Гипогликемическая кома.

• Тетурамоподобный эффект при приеме алкоголя.

• Привыкание (резистентность).

• Блокада калиевых каналов миокарда.

Бигуаниды — метформин.

В связи с частым развитием лактацидоза после приема бигуанидов I поколения, в настоящее время для клинического применения разрешен только метформин.

Метформин (Metformine).

Механизм действия бигуанидов до конца не выяснен. Полагают, что в его реализации участвует несколько факторов:

• Усиливается периферическая утилизация глюкозы тканями.

• Замедляется абсорбция глюкозы из ЖКТ.

• Угнетается глюконеогенез в печени.

• Повышается сродство рецепторов периферических тканей к инсулину.

ФК. Бигуаниды хорошо всасываются в ЖКТ и выделяются в неизменённом виде с мочой. Период полувыведения у метформина 2 ч. Метформин практически не связывается с белками крови. Он не подвергается метаболизму в печени и выводится почками в активной форме.

ФЭ:

• Эугликемическое действие — они снижают только повышенный уровень глюкозы.

• Анорексигенный эффект.

• Гиполипидемический эффект.

• Повышает фибринолитическую активность плазмы крови.

Показания для применения:

• ИНСД средней тяжести у больных с тяжелым ожирением и гиперлипидемией;

• резистентность к производным сульфонилмочевины;

• метаболический синдром Х.

НЭ:

• Диспепсические явления — появление металлического вкуса во рту, болей в животе, диареи.

• Развитие кетоацидоза и лактацидоза.

• В12-дефицитная анемия, связанная с нарушением всасывания витаминов В12 в кишечнике.

Антагонисты инсулина

Антагонисты инсулина: глюкагон, эпинефрин, глюкокортикоиды, диазоксид.

Глюкагон. Гормон поджелудочной железы глюкагон. Продукция глюкагона регулируется содержанием глюкозы в крови, составом пищи и кишечными гормонами. Действует глюкагон кратковременно, так как быстро разрушается глюкагоназой в печени, почках, крови и других тканях.

Влияние глюкагона на углеводный обмен проявляется гипергликемией. Связано это с усилением гликогенолиза и гликонеогенеза в печени. Глюкагон оказывает также выраженное влияние на сердечно-сосудистую систему. Основные эффекты глюкагона: положительное инотропное действие, тахикардия, облегчение атриовентрикулярной проводимости. Глюкагон повышает сократительную активность миокарда, что приводит к увеличению сердечного выброса. Повышает высвобождение адреналина из мозгового слоя надпочечников, стимулирует секрецию гормона роста, а также кальцитонина.

Применяют глюкагон редко. Вводят парентерально при гипогликемической коме, а также внутривенно при сердечной недостаточности и кардиогенном шоке. Применяется при отравлении β-адреноблокаторами. Препарат можно использовать для замедления моторики желудка и кишечника при их рентгеновском исследовании.