Гормоны поджелудочной железы. Противодиабетические средства
НАВИГАЦИЯ ПО СТРАНИЦЕ
легко понять и запомнить
Инсулин (Insuline)
Инсулин человека — небольшой белок, состоящий из 51 аминокислоты.
Механизм действия инсулина. Инсулин действует на трансмембранные инсулиновые рецепторы, расположенные на поверхности тканей мишеней (скелетные мышцы, печень, жировая ткань) и активирует эти рецепторы. В дальнейшем сигнал с рецептора передается двумя путями:
Немедленный ответ:
активность трансмембранных транспортеров питательных веществ;
активность внутриклеточных ферментов метаболизма углеводов и жиров;
транскрипцию в ядре клетки ряда генов.
Замедленный ответ. Стимулирует митоген-активируемые протеинкиназы (МАРК) и запускает процесс роста клеток и синтеза ДНК.
Физиологические эффекты инсулина. Основным эффектом инсулина является его влияние на транспорт глюкозы в клетки. Через мембрану клеток глюкоза проникает путем облегченного транспорта за счет специальных переносчиков — транспортеров глюкозы GLUT. Под влиянием инсулина происходит перемещение молекул GLUT-4 из цитоплазмы клетки в ее мембрану, повышается сродство переносчика к глюкозе, и она поступает внутрь клетки. В итоге, концентрация глюкозы в крови понижается, а в клетке возрастает.
В целом для инсулина характерно анаболическое действие на процессы обмена белков, жиров и углеводов (т.е. усиление синтетических реакций) и антикатаболические эффекты (торможение распада гликогена и липидов).
Влияние инсулина на обмен веществ в органах мишенях.
Орган | Мембранный эффект | Внутриклеточный эффект |
Печень | ↑ транспорта глюкозы в клетку | ↓ гликогенолиза (угнетает гликогенфосфорилазу); ↑ синтеза гликогена (активирует глюкокиназу и гликогенсинтетазу); ↓ глюконеогенез из аминокилот и глицерина (угнетает фосфоенолпируват карбоксикиназу) ↑ гликолиз (активирует гексокиназу, которая фосфорилирует глюкозу и способствует ее удержанию в клетке, повышает активность фосфофруктокиназы и пируваткиназы). |
| ↓ превращение жирных кислот в кетокислоты и синтез кетоновых тел (ацетоуксусной и b-оксимасляной кислот, ацетона). ↑ синтез триглицеридов и ЛПОНП (транспортная форма липидов). | |
↑ захват K+ и PO43- |
| |
Мышцы | ↑ транспорта глюкозы в клетку | ↓ гликогенолиза (угнетает гликогенфосфорилазу); ↑ синтеза гликогена (активирует глюкокиназу и гликогенсинтетазу). |
↑ транспорта аминокислот в клетку | ↑ рибосомальный синтез белков; ↑ синтез ДНК и РНК. | |
Жировая ткань | ↑ транспорта глюкозы в клетку | ↑ гликолиз с образованием диоксиацетонфосфата, необходимого для синтеза глицерина |
↑ транспорта жирных кислот в клетку | ↑ липогенез и синтез триглицеридов из глицеролфосфата и жирных кислот (активирует ацетил-КоА- карбоксилазу); ↑ активность липопротеидлипазы (высвобождение триглицеридов из липопротеинов). |
Терапевтические эффекты инсулина. Связаны с тем, что инсулин нормализует транспорт глюкозы в клетку и устраняет все проявления диабета.
Проявления диабета | Действие инсулина |
Гипергликемия | Нормализует транспорт глюкозы в клетку и ее внутриклеточное фосфорилирование, что способствует удержанию глюкозы в клетке. Уровень гликемии понижается. |
Полиурия | Инсулин нормализует уровень глюкозы в крови, выделение глюкозы в мочу снижается, и переносчики полностью удаляют глюкозу из мочи. Осмотичность мочи падает. Диурез снижается. |
Полидипсия | Нормализация диуреза обеспечивает сохранение жидкости в организме и осмотическое давление крови падает. |
Полифагия | Инсулин восстанавливает поступление глюкозы в клетку, синтез АТФ и нормализует аппетит. |
Похудание | Инсулин восстанавливает поступление глюкозы в клетку и синтез АТФ, уменьшает липолиз и активирует липогенез. |
Кетонемия | Инсулин восстанавливает транспорт глюкозы в клетку и потребность в кетоновых телах устраняется. |
Полинейропатии, полиангиопатии | Инсулином восстанавливается инсулинзависимый метаболизм глюкозы и активность сорбитолового шунта падает. |
Пиодермия | Инсулин нормализует уровень глюкозы и прекращает гликозилирование иммунных белков. |
Характеристика препаратов инсулина
В медицинской практике применяют 3 вида инсулинов — говяжий, свиной, человеческий.
Коммерческие препараты инсулина подвергаются дополнительной очистке. Различают 3 вида инсулинов по степени очистки:
Кристаллизованные инсулины — очищают путем многократной рекристаллизации и растворения.
Монопиковые инсулины — получают путем очистки кристаллизованных инсулинов методом гель-хроматографии. При этом инсулин выходит в виде трех пиков: А — содержит эндокринные и экзокринные пептиды; В — содержит проинсулин; С — содержит инсулин.
Монокомпонентные инсулины — многократно хроматографированные инсулины, часто с применением ионообменной хроматографии и метода молекулярных сит.
По степени возрастания очистки от примесей препараты инсулина делятся на: кристаллизованные > монопиковые > монокомпонентные (высокоочищенные, наиболее популярные из-за малого риска аллергии).
Удлинение действия инсулина достигается при добавлении к нему, цинка и протамина с цинком.
Критерии чистоты коммерческих препаратов инсулина.
Инсулин человека в принципе можно производить 4 способами:
Полным химическим синтезом.
Экстракцией из поджелудочных желез человека.
Полусинтетическим путем.
Генноинженерным синтезом.
Номенклатура препаратов инсулина. В зависимости от длительности действия препараты инсулина разделяют на несколько групп:
Инсулины короткого действия (простые инсулины).
Продленные инсулины (инсулины средней длительности действия).
Инсулины длительного действия.
Смешанные инсулины (готовые смеси инсулинов короткого и продленного действия).
Инсулины короткого действия. Представляют собой раствор чистого инсулина или инсулина с небольшим количеством ионизированного цинка. После подкожного введения эти инсулины начинают действовать через 0,5-1,0 ч, максимум их действия приходится на 2-3 ч и продолжительность гипогликемизирующего действия составляет 6-8 часов.
Инсулины продленного действия. Удлинения действия инсулина добиваются путем замедления его всасывания. При этом используют следующие препараты инсулина:
Суспензию аморфного цинк-инсулина — содержит инсулин с избытком ионизированного цинка, который способствует образованию мелких плохорастворимых кристаллов инсулина.
Суспензию изофанного инсулина или инсулина-NPH — содержит смесь эквимолярных количеств инсулина и оснóвного белка протамина, который образует с инсулином плохорастворимый комплекс.
Суспензию протамин-цинк инсулина — смесь содержащая инсулин и избыток ионизированного цинка с протамином.
Инсулины длительного действия. Представляют кристаллическую суспензию цинк-инсулина. Препараты инсулина пролонгированного действия медленно всасываются из места введения. Их однократная инъекция обеспечивает длительный эффект, что является несомненным достоинством таких препаратов.
Комбинированные инсулины. Для удобства пациентов, которые пользуются коротким и продленным инсулином выпускают готовые смеси инсулина короткого действия с NPH-инсулином в различных сочетаниях.
Показания к терапии инсулином. Основные показания связаны с назначением инсулина для лечения сахарного диабета:
Инсулинзависимый сахарный диабет (диабет I типа).
Лечение гипергликемических ком при диабете (кетоацидотической, гиперосмолярной, гиперлактацидемической).
Лечение инсулиннезависимого сахарного диабета в фазу инсулинопотребности.
Лечение инсулиннезависимого сахарного диабета у беременных.
Лечение инсулиннезависимого сахарного диабета во время инфекционных заболеваний, при выполнении хирургических вмешательств.
Лечение аритмий и гипокалиемии
НЭ (осложнения инсулиновой терапии):
Аллергические реакции на инсулин.
Липодистрофии.
Инсулиновые отеки.
Гипергликемия в ранние утренние часы.
Гипогликемические состояния и гипогликемическая кома.
Инсулинорезистентность
Синдром Соммоджи (хроническая передозировка инсулина).
Инсулины человеческие:
короткого действия — сверхбыстрого действия (инсулин лизпро); быстрого действия — инсулин человеческий;
средней продолжительности действия: инсулин-цинк суспензия составная (аморфный + кристаллический), инсулин изофан;
длительного действия: инсулин-цинк суспензия (кристаллический), инсулин гларгин.
Инсулины животного происхождения:
короткого действия: инсулин нейтрал для инъекций (моносуинсулин);
средней продолжительности действия: инсулин-цинк суспензия составная (аморфный + кристаллический), инсулин-цинк суспензия (аморфный) (семилонг), инсулин изофан;
длительного действия: инсулин-цинк суспензия (кристаллический) (ультралонг).
Бифазные инсулины.
Пероральные гипогликемические средства
Производные сульфонилмочевины — глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон.
Механизм действия. В настоящее время полагают, что у всех производных сульфонилмочевины имеется 3 основных механизма действия:
Усиление секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы.
Снижение секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы.
Производные сульфонилмочевины увеличивают сродство рецепторов тканей-мишеней к инсулину.
Показания для назначения производных сульфонилмочевины: ИНСД при отсутствии эффекта от диетотерапии и режима физических нагрузок.
НЭ:
Диспепсические явления — тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастрии.
Аллергические реакции, чаще всего в виде кожных поражений.
Гематотоксические реакции (угнетение тромбопоэза и лейкопоэза), гемолиз эритроцитов, обострение порфирии.
Гепатотоксические реакции — желтуха, обусловленная холестазом.
Гипогликемическая кома.
Тетурамоподобный эффект при приеме алкоголя.
Привыкание (резистентность).
Блокада калиевых каналов миокарда.
Бигуаниды — метформин.
В связи с частым развитием лактацидоза после приема бигуанидов I поколения, в настоящее время для клинического применения разрешен только метформин.
Метформин (Metformine).
Механизм действия бигуанидов до конца не выяснен. Полагают, что в его реализации участвует несколько факторов:
Усиливается периферическая утилизация глюкозы тканями.
Замедляется абсорбция глюкозы из ЖКТ.
Угнетается глюконеогенез в печени.
Повышается сродство рецепторов периферических тканей к инсулину.
ФК. Бигуаниды хорошо всасываются в ЖКТ и выделяются в неизменённом виде с мочой. Период полувыведения у метформина 2 ч. Метформин практически не связывается с белками крови. Он не подвергается метаболизму в печени и выводится почками в активной форме.
ФЭ:
Эугликемическое действие — они снижают только повышенный уровень глюкозы.
Анорексигенный эффект.
Гиполипидемический эффект.
Повышает фибринолитическую активность плазмы крови.
Показания для применения:
ИНСД средней тяжести у больных с тяжелым ожирением и гиперлипидемией;
резистентность к производным сульфонилмочевины;
метаболический синдром Х.
НЭ:
Диспепсические явления — появление металлического вкуса во рту, болей в животе, диареи.
Развитие кетоацидоза и лактацидоза.
В12-дефицитная анемия, связанная с нарушением всасывания витаминов В12 в кишечнике.
Антагонисты инсулина
Антагонисты инсулина: глюкагон, эпинефрин, глюкокортикоиды, диазоксид.
Глюкагон. Гормон поджелудочной железы глюкагон. Продукция глюкагона регулируется содержанием глюкозы в крови, составом пищи и кишечными гормонами. Действует глюкагон кратковременно, так как быстро разрушается глюкагоназой в печени, почках, крови и других тканях.
Влияние глюкагона на углеводный обмен проявляется гипергликемией. Связано это с усилением гликогенолиза и гликонеогенеза в печени. Глюкагон оказывает также выраженное влияние на сердечно-сосудистую систему. Основные эффекты глюкагона: положительное инотропное действие, тахикардия, облегчение атриовентрикулярной проводимости. Глюкагон повышает сократительную активность миокарда, что приводит к увеличению сердечного выброса. Повышает высвобождение адреналина из мозгового слоя надпочечников, стимулирует секрецию гормона роста, а также кальцитонина.
Применяют глюкагон редко. Вводят парентерально при гипогликемической коме, а также внутривенно при сердечной недостаточности и кардиогенном шоке. Применяется при отравлении β-адреноблокаторами. Препарат можно использовать для замедления моторики желудка и кишечника при их рентгеновском исследовании.
Полезные ссылки:
