Индивидуальные, возрастные и половые различия фармакокинетики лекарств. Поправки для расчета индивидуальных значений объема распределения лекарств

Индивидуальность скорости метаболизма лекарственных веществ в организме человека связана со следующими факторами:

• Возрастом:

  • У детей:

1. активность ферментов биотрансформации в печени и системы цитохрома Р450 в разы ниже, чем у взрослого человека из-за их незрелости. Основным путём метаболизма в печени является метилирование, когда основными способами биотрансформации ЛС является глюкуронизация и сульфатирование. Эти системы полноценно созревают к 1 году. Соответственно лекарства метаболизируются и выводятся хуже;

2. объём жидкости в организме ребёнка больше, чем у взрослого, поэтому Vd (объём распределения) гидрофильных ЛС у них больше и требуются более высокие дозы, чем для взрослых;

3. у детей количество альбумина в крови ниже, чем у взрослых, поэтому ЛС будут менее интенсивно связываться с белком;

4. скорость клубочковой фильтрации у детей в разы ниже, чем у взрослых, поэтому почечная экскреция лекарств снижена;

5. роговой слой кожи тоньше, поэтому при накожном применении ЛС всасываются лучше. Такая же история и с ректальным введением ЛС.

• У пожилых:

1. снижается скорость метаболизма ЛС из-за возрастных изменений в клетках печени и снижении кровотока через неё. Снижается интенсивность ацетилирования и усиливаются окислительные реакции;

2. снижается концентрация альбумина в крови, соответственно снижается количество связанных с ним ЛС;

3. уменьшается содержание воды в организме, поэтому увеличивается накопление липофильных ЛС;

4. снижается скорость клубочковой фильтрации, поэтому замедляется почечная экскреция ЛС.

• Полом. Женщины весят меньше мужчин, поэтому для их лечения выбираются дозы ЛС, которые находятся у нижней границы терапевтического диапазона. Так же нужно учитывать особенности выработки половых гормонов, т.к. они влияют на активность работы цитохрома Р450. У мужчин он работает активнее, чем у женщин, т.к. андрогены являются индукторами микросомальных ферментов, а эстрогены и гестагены являются ингибиторами;

• заболеваниями, влияющими на метаболизм лекарств. Это заболевания печени (замедляют биотрансформацию ЛС), заболевания почек (замедляют выведение ЛС), заболевания сердца (приводят к застойной сердечной недостаточности и снижают скорость кровотока, в том числе и в печени);

• воздействием лекарственных веществ на системы метаболизма. Некоторые ЛВ оказывают воздействие на ферментативные системы.

• Генетические особенности организма. Гены, кодирующие синтез белков-ферментов, могут быть представлены несколькими аллелями с разной степенью экспрессии. Так, например, по активности ацетилирования все люди могут быть разделены на группы быстрых, умеренных и медленных ацетиляторов. При лечении лекарственными средствами, которые метаболизируются путем ацетилирования (прокаинамид, гидралазин, изониазид) у людей из группы медленных ацетиляторов биотрансформация лекарств будет замедлена. Это не скажется на общей эффективности терапии, но может привести к проявлению токсического действия лекарства. Среди эскимосов доля медленных ацетиляторов составляет 5%, у японцев – 5-10%, у жителей Западной Европы и Америки – 45-50%.

Поправки для расчета индивидуальных значений объема распределения ЛС:

• при ожирении липофобные ЛС не растворимы в жировой ткани → необходимо вычислить идеальный вес по росту (формула Брока: идеальный вес = рост (в см) - 100) и пересчитать Vd на идеальный вес по росту;

• при отеках нужно вычислить избыточный объём воды = избыточный вес – идеальный. Vd надо увеличивать на литр каждого избыточного килограмма воды.

Зависимость основных фармакокинетических параметров от различных факторов:

1. всасывание ЛС: при ↑ ­возраста ↓ абсорбция ЛС, ↑­ его метаболизм в ходе пресистемной элиминации, изменяется биодоступность ЛС;

2. объем распределения Vd: ↓ с возрастом и при ожирении, ­↑ при отеках;

3. период полувыведения: изменяется с возрастом и при ожирении (т.к. уменьшается Vd);

4. клиренс: определяется функциональным состоянием почек и печени.