Количественные закономерности действия лекарств. Закон уменьшения отклика биологических систем. Модель Кларка и ее следствия. Общий вид зависимости концентрация – эффект в нормальных и логнормальных координатах

Модель Кларка-Ариенса:

1. взаимодействия между лигандом (L) и рецептором (R) обратимы;

2. все рецепторы для данного лиганда – эквивалентны и независимы (их насыщение не влияет на другие рецепторы);

3. эффект прямо пропорционален числу занятых рецепторов;

4. лиганд существует в двух состояниях: свободном и связанном с рецептором.

где Kd – константа равновесия, Ke – внутренняя активность.

Так как при возрастании количества лигандов в какой-то момент времени все рецепторы окажутся заняты, то максимально возможное количество образованных комплексов лиганд-рецептор описывается формулой:

Эффект определяется вероятностью активации рецептора при связывании с лигандом, т.е. его внутренней активностью (Ке), поэтому . При этом эффект максимален при и минимален при . Естественно, что максимальный эффект описывается соотношением , где [] – общее число рецепторов для данного лиганда. Эффект зависит и от концентрации лиганда на рецепторах [С], поэтому:

Из приведенных соотношений вытекает, что

Зависимость концентрация – эффект

• (максимальный эффект) – предельная величина реакции системы (органа, клетки) на действие фармакологического агента (ЛВ);

• – максимальное число связанных рецепторов;

• – концентрация ЛС, при которой возникает эффект, равный половине от максимального;

• Kd – константа диссоциации вещества от рецептора, при которой связано 50% рецепторов;

• – мера сродства или фармакологической активности ЛВ.

Сигмовидный вид зависимости доза-эффект в лог-нормальных координатах является универсальным для описания действия фармакологических, токсических и физических факторов на живые системы.

Закону уменьшения отклика биологических систем соответствует гиперболическая зависимость «концентрация – эффект». Ответ на малые дозы ЛС обычно возрастает прямо пропорционально дозе. Однако при увеличении дозы прирост ответной реакции снижается и в конечном счете может быть достигнута доза, при которой не происходит дальнейшего увеличения ответа (за счет оккупации всех рецепторов для данного лиганда).