Константа элиминации, ее сущность, размерность, связь с другими фармакокинетическими параметрами

где – количество ЛС, выделяемое в единицу времени, – общее количество ЛС в организме.

Кинетика элиминации первого и нулевого порядка

После введения лекарства в организм, его концентрация в крови вначале возрастает от нуля до некоторого уровня, а затем начинает снижаться, вследствие процессов элиминации и распределения. Таким образом, на графике зависимости концентрации лекарства в крови, от времени после его введения можно выделить 3 отрезка:

Фармакокинетические кривые изменения концентрации лекарства в крови, после его однократного введения в организм

• 0А – участок возрастания концентрации лекарственного вещества, отражает, главным образом, процесс его всасывания.
  Элиминация и распределение вещества в этот промежуток незначительны и начинают играть существенную роль лишь к его концу. При внутривенном введении определить эту фазу невозможно, т.к. происходит мгновенно;

• АВ – участок, отражающий, главным образом, распределение лекарства в ткани, процессы всасывания к этому времени практически завершились, а элиминация продолжает нарастать;

• ВС – участок элиминации лекарственного вещества, отражает, главным образом, процесс удаления активной формы лекарства из организма. К этому времени фаза всасывания практически завершилась, а распределение лекарственного вещества находится в состоянии равновесия.

Поскольку процесс элиминации лекарства носит вид ферментативной реакции (в случае его биотрансформации) или простого массопереноса (в случае экскреции), то очевидно, что он подчиняется законам химической кинетики и описывается классическим уравнением Михаэлиса-Ментен:

При этом, фактически, при введении в организм лекарственного средства возникают 2 возможные ситуации:

• если уровень концентрации лекарства в организме (С) значительно меньше, чем величина его полумаксимальной скорости элиминации , т.е. , то уравнение сводится к виду:

Это дифференциальное уравнение 1-го порядка (кинетики первого порядка), которое показывает, что скорость элиминации лекарства пропорциональна его концентрации в плазме. Решая это уравнение находим, что:

Кинетикой элиминации первого порядка называют такой вид элиминации лекарства, при котором скорость удаления лекарственного вещества из крови пропорциональна его концентрации в организме, и в единицу времени элиминируется постоянная доля лекарства (период полувыведения ЛВ и клиренс (Сl) являются константами). График кинетики элиминации первого порядка имеет вид экспоненциальной кривой. Большинство современных лекарств элиминируется кинетикой первого порядка.

• если уровень концентрации лекарства в организме (С) значительно превышает полумаксимальную скорость его элиминации (), то уравнение сводится к виду:

Это дифференциальное уравнение нулевого порядка (кинетики элиминации нулевого порядка), которое показывает, что скорость элиминации лекарства является величиной постоянной и не зависит от его концентрации в организме. Решая уравнение можно найти, что: .

Кинетикой элиминации нулевого порядка называют такой вид элиминации, при котором скорость удаления лекарственного вещества из организма постоянна, и в единицу времени элиминируется постоянное количество лекарственного вещества. График кинетики нулевого порядка имеет вид прямой линии в обычных координатах. Кинетика элиминации нулевого порядка встречается редко. Примером может служить выведение этанола из организма.

Типичные формы фармакокинетических кривых при различных вариантах кинетики

Крайне редко может возникнуть ситуация, при которой концентрация лекарственного средства, которая создается в организме, сопоставима с его полумаксимальной скоростью элиминации (С»). В этом случае наблюдается классическая нелинейная кинетика Михаэлиса-Ментен, которая может быть представлена как результирующая сумма 2 кинетических процессов: при высоких дозах имеет место кинетика нулевого порядка, а по мере их снижения она трансформируется в кинетику первого порядка.

Процесс элиминации первого порядка может быть охарактеризован величиной клиренса, константы скорости элиминации и периодом полуэлиминации, которые являются величинами постоянными для каждого лекарственного средства.

Значение обычно находят путем решения фармакокинетического уравнения, описывающего процесс элиминации лекарства из крови, поэтому называют модельным показателем кинетики. Непосредственного отношения к планированию режима дозирования не имеет, но ее значение используют для расчета других фармакокинетических параметров.

Клиренс (Cl, мл/мин). Клиренс можно определить как объем крови, который очищается от лекарственного средства за единицу времени. Поскольку кровь выступает как «видимая» часть объема распределения, то, иными словами: