М-холиноблокирующие средства

Классификация:

• с учетом валентности атома азота (детерминанты распределения):

  • третичные амины – атропин, скополамин, гиосциамин, платифиллин, гоматропин, тропикамид, циклопентолат, дицикловерин, пирензепин, дарифенацин, толтеродин, тригексифенидил, бипериден;

  • четвертичные амины – гиосцина бутилбромид, ипратропия бромид, пропантелина бромид;

• с учетом источника получения:

  • растительные алкалоиды (белладонны, белены, дурмана, скополии): атропин, скополамин, гиосциамин;

  • полусинтетические соединения: гоматропин, гиосцина бутилбромид, ипратропия бромид;

  • синтетические соединения:

    • мидриатики: тропикамид, циклопентолат;

    • антисекреторные – пирензепин (избирательный М1-холиноблокатор);

    • противоспастические: пропантелина бромид, дицикловерин; дарифенацин и толтеродин (селективные М3-холиноблокаторы для снижения тонуса мочевого пузыря);

    • противопаркинсонические (центральные холинолитические средства): тригексифенидил, бипериден.

Растительные алкалоиды

Атропина сульфат (Atropine sulfate) — является алкалоидом, в большом количестве содержащимся в листьях таких растений, как красавка, белена, дурман и др.

Фармакокинетика. Атропин хорошо абсорбируется практически при любом пути введения. Поступает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС. Приблизительно 50% атропина подвергается метаболизму, остальная часть выводится неизмененной в мочу. Период полуэлиминации составляет 3-4 часа.

Фармакологические эффекты. Атропин в равной степени блокирует все типы М-холинорецепторы (-). К фармакологическим эффектам относятся:

• влияние на глаз. При местном применении развиваются следующие эффекты:

  • мидриаз – расширение зрачка. Возникает фотофобия;

  • паралич аккомодации (циклоплегия);

  • возникает повышение внутриглазного давления.

• Органы дыхания. Секреция желез уменьшается. Оказывает бронходилятирующее действие;

• органы пищеварения. Снижение секреции желез. Снижение тонуса и моторики;

• мочеполовая система. Вызывает релаксацию детрузора, задержку мочеиспускания, расслабление мочеточников;

• сердечно-сосудистая система. Тахикардия, увеличение сердечного выброса, Замедление ЧСС в низких дозах, а при увеличении дозы увеличивается ЧСС;

• влияние на ЦНС. В терапевтических дозах обладает слабым стимулирующим влиянием. Может вызывать брадикардию. В токсических дозах вызывает возбуждение, галлюцинации и кому;

• влияние на кожу. Блокирует потоотделение, сухость кожных покровов. При высоких дозах гиперемия и покраснение кожи.

Применение:

• язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки;

• спастические состояния ЖКТ, желчных путей, мочеточников;

• синдром раздраженного кишечника;

• премедикация при наркозе;

• синусовая брадиаритмия, блокада атриовентрикулярной проводимости, асистолия;

• урологические расстройства: недержание мочи, гиперкинезия мочевого пузыря при цистите;

• бронхообструктивные заболевания;

• болезнь движения (укачивание);

• паркинсоидные тремор;

• в офтальмологии для мидриаза и цилиарного паралича.

Нежелательные эффекты: Ощущение сухости во рту, жажда, охриплость голоса (понижается секреция слизи в гортани), ощущение инородного тела в глазу (снижается секреция слезной жидкости), нечеткость зрения. Повышение внутриглазного давления, поэтому глаукома является абсолютным противопоказанием для его использования. При использовании высоких доз может развиться отравление.

Полусинтетические соединения

Ипратропиум бромид (Ipratropium bromide)

Механизм действия. Ипратропиум, подобно атропину, блокирует все типы М-холинорецепторов. Из-за наличия заряда в молекуле, плохо абсорбируется и поэтому оказывает действие только в том месте, куда его ввели.

Фармакокинетика. После ингаляционного введения только 10% дозы поступает в бронхиальное дерево, остальные 90% не покидают ЖКТ, оставаясь в полости рта, и затем заглатываются со слюной. В системный кровоток ипратропиум практически не поступает.

Фармакологические эффекты. При ингаляционном введении проявляется влияние лекарства на бронхи. Ипратропиум блокирует М-холинорецепторы гладких мышц крупных бронхов и вызывает их релаксацию. Блокируя М-холинорецепторы бронхиальных желез ипратропиум снижает секрецию слизи в дыхательных путях. Поэтому, ипратропиум используется у пациентов с астмой.

Показания. Ипратропиум используется в пульмонологической практике для лечения хронических обструктивных заболеваний легких: профилактика приступов бронхиальной астмы, хронический обструктивный бронхит, в том числе у пациентов с эмфиземой, ХОБЛ.

Нежелательные эффекты. Возникает сухость во рту, охриплость голоса, кашель, запор. У пациентов с глаукомой может спровоцировать приступ глаукомы.

Синтетические соединения

Мидриатики: тропикамид, циклопентолат.

Применение. В офтальмологической практике применяют гоматропин, циклопентолат и тропикамид, которые оказывают менее продолжительное действие на глаз, чем атропин. Но по механизму они схожи с атропином.

Антисекреторные – пирензепин (избирательный М1-холиноблокатор).

Пирензепин (Pirenzepine)

Механизм действия. Пирензепин является селективным блокатором и -типов холинорецепторов. На и -холинорецепторы пирензепин практически не оказывает влияния.

Фармакокинетика. После приема внутрь биодоступность пирензепина составляет всего 20-30%. Связь с белками плазмы составляет 10-12%. Максимальная концентрация достигается приблизительно через 2 ч. Период полувыведения – 11 ч. В основном выводится с калом, небольшая часть выводится с мочой.

Фармакологические эффекты:

• влияние на ЖКТ. Снижает секрецию желудочного сока;

• влияние на дыхательные пути. Расслабление крупных бронхов;

• влияние на сердечно-сосудистую систему. Брадикардия.

Применение и режим дозирования. Пирензепин используют как антисекреторное средство для снижения желудочной секреции.

Противопаркинсонические (центральные холинолитические средства): тригексифенидил, бипериден.

Тригексифенидил (Trihexyphenidyl)

Механизм действия. Блокирует М- и Н-холинергические рецепторы, которые расположены на тормозных нейронах хвостатого ядра. В итоге, невозможна активация этих рецепторов ацетилхолином, который выделяется его возбуждающими холинергическими нейронами.

Фармакологические эффекты. Тригексифенидил оказывает противопаркинсоническое действие и устраняет тремор, в меньшей степени воздействуя на акинезию и ригидность. Достаточно эффективно подавляет синдром вегетативных расстройств, который имеет место у таких больных (устраняет слюнотечение, потливость и др.).

Показания к применению. В настоящее время используют достаточно редко, в основном как лекарства, дополняющие леводопу при выраженном треморе или при лечении паркинсонизма, который вызван приемом нейролептиков.

Нежелательные эффекты. Чаще всего наблюдаются изменения со стороны ЦНС в виде сонливости, замедления мышления, нарушения внимания, необъяснимых колебаний настроения, ярких красочных галлюцинаций и иллюзорного восприятия мира. Возможно появление периферических эффектов, связанных с блокадой М-холинорецепторов – сухости во рту, глотке, рези в глазах, нарушения аккомодации и светобоязни, повышения внутриглазного давления, тахикардии, запора, задержки мочи.