Наркотические анальгетики. Острое и хроническое отравление. Принципы и средства лечения

Классификация:

• наркотические анальгетики (опиоиды) и их антагонисты:

  • полные агонисты опиоидных рецепторов:

    • природные алкалоиды опия (производные фенантрена) — морфин, кодеин, дигидрокодеин;

    • фенилпиперидины — тримеперидин (промедол), фентанил;

    • дифенилпропиламины — метадон;

  • частичные агонисты опиоидных рецепторов — бупренорфин;

  • агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов — пентазоцин, налбуфин;

  • антагонисты опиоидов — налоксон, налтрексон.

Полные агонисты опиоидных рецепторов. Природные алкалоиды опия

Морфин.

Фармакокинетика. Морфин сравнительно хорошо всасывается из места введения. Однако при первом прохождении через печень препарат подвергается метаболизму с образованием глюкуронидов. Поэтому биодоступность морфина при приеме внутрь низкая: 20-25%. Поэтому препарат обычно вводят парентерально. Слабо связывается с белками плазмы крови. Морфин накапливается в наибольших концентрациях в хорошо кровоснабжаемых органах. В скелетных мышцах морфин накапливается в меньшей степени, но из-за большой общей массы они служат основным его резервуаром. Морфин метаболизируется в печени. Плохо преодолевает тканевые барьеры, однако в организме он превращается в активный метаболит — диацетилморфин (героин), который значительно быстрее проникает через ГЭБ в ткани мозга, где оказывает анальгетический эффект. Действие морфина развивается через 10-15 мин после введения под кожу и через 20-30 мин после приема внутрь. Действие однократной дозы продолжается 4-5 ч. составляет около 2 часов. Морфин в неизмененном виде (10%) и его конъюгаты (90%) выделяются преимущественно почками. Небольшая часть экскретируется с желчью.

Механизм действия. Механизм болеутоляющего действия морфина обусловлен его взаимодействием с опиоидными рецепторами, агонистом которых он является. Опиоидные рецепторы связаны с G-белками, их стимуляция вызывает угнетение активности аденилатциклазы и снижение концентрации цАМФ в клетке. Вследствие этого в пресинаптических мембранах нейронов блокируется вход ионов кальция в клетку и уменьшается выделение медиаторов боли из пресинаптических окончаний в задних рогах спинного мозга. Кроме того, опиоиды открывают связанные с G-белками калиевые каналы, при этом повышается выход ионов калия из клетки, что приводит к гиперполяризации постсинаптической мембраны.

Фармакологические эффекты. Действие морфина на организм связано с возбуждением опиоидных рецепторов, расположенных как в ЦНС, так и в периферических тканях. Эффекты, вызванные возбуждением центральных опиоидных рецепторов:

• ЦНС. Анальгезия, седативный эффект, эйфория;

• дыхательная система. Угнетение дыхания. Смерть при отравлении морфином почти всегда вызвана остановкой дыхания из-за блокады дыхательного центра. Оказывает противокашлевое действие из-за угнетения кашлевого центра;

• рвота. Стимулирует появление тошноты и рвоты;

• температура тела. Снижает температуру тела ниже нормы;

• глаза. Вызывает сужение зрачка. Точечные зрачки – важный симптом отравления наркотическими анальгетиками;

• сердечно-сосудистая система:

  • сердце. Развивается брадикардия;

  • сосуды. Непосредственно на сосуды морфин практически не влияет;

• скелетная мускулатура. Повышается рефлекторная возбудимость моторных нейронов спинного мозга, а это приводит к повышению тонуса скелетной мускулатуры.

Эффекты, вызванные возбуждением периферических опиоидных рецепторов:

• ЖКТ. Снижение моторики желудка и кишечника, повышение тонуса сфинктеров кишечника. Уменьшение секреции желудка, поджелудочной железы и выделения желчи. Вследствие повышения тонуса гладких мышц могут возникнуть спастические боли;

• МПС. Повышение тонуса мочеточников, повышение тонуса сфинктеров уретры, снижение почечного кровотока, снижение тонуса миометрия;

• кожа. Расширение сосудов кожи и конъюнктивы глаз, гиперемия лица, шеи, верхней части груди. Появление зуда, потливости, крапивницы;

• дыхательная система: бронхи, дыхательные мышцы. У больных бронхиальной астмой морфин может вызвать бронхоспазм. Ригидность дыхательных мышц может ухудшить дыхательную функцию.

Толерантность. При повторном применении морфина к его действию развивается толерантность. Клиническую значимость она приобретает обычно через 2-3 недели ежедневного приема терапевтических доз. Снижается анальгетическое действие морфина, и для получения прежнего эффекта необходимо увеличивать дозу. Привыкание развивается и к возникновению эйфории, угнетению дыхания. Практически не развивается привыкание к действию на величину зрачка и ЖКТ. При прекращении приема морфина толерантность быстро исчезает. Механизм развития зависимости и толерантности к опиоидам до конца не изучен.

Применение:

• как болеутоляющее средство при выраженных острых болях, связанных с тяжелыми травмами, ожогами, инфарктом миокарда;

• лечение хронического болевого синдрома у больных со злокачественными новообразованиями;

• в анестезиологии для подготовки больных к операции, а также при послеоперационных болях;

• при почечной, кишечной коликах, связанных со спазмом гладких мышц;

• при остром отеке легких;

• при сильном кашле.

Побочные эффекты:

• со стороны ЦНС: ощущение беспокойства и разбитости, дисфория либо эйфория;

• со стороны ЖКТ: развитие запора, может появляться рвота, могут возникнуть спастические боли;

• со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, артериальная гипотония. Повышение внутричерепного давления;

• со стороны дыхательной системы: урежение дыхания, вплоть до его остановки. Бронхоспазм;

• со стороны МПС: задержка мочеиспускания;

• аллергические реакции (крайне редко): возможны сыпь, крапивница, контактный дерматит.

Острое отравление. Случайная или преднамеренная передозировка опиоидных анальгетиков приводит к острому отравлению. Проявления:

• миоз («булавочная головка»). При интоксикации морфином зрачки резко сужаются, становятся точечными и не реагируют на свет. При этом миоз относят к эффектам, к которым толерантность практически не развивается;

• оглушение, потеря сознания, коматозное состояние; наряду с выраженным угнетением ЦНС в виде сопора и комы могут развиваться признаки энцефалопатии с гиперкинезами и судорогами;

• угнетение дыхания, минутный объем дыхания прогрессирующе падает, появляется неправильное и периодическое дыхание (дыхание Чейна–Стокса);

• кожные покровы бледные, холодные, слизистые оболочки цианотичны, снижается температура тела. При высвобождении гистамина может наблюдаться гиперемия лица, кожный зуд;

• падает тонус мышц, в том числе жевательных, возможно западение языка с обструкцией дыхательных путей;

• брадикардия, гипотензия, нарушение кровообращения;

• задержка мочеиспускания и дефекации.

Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

Лечение. Лечение острых отравлений опиоидными анальгетиками сводится к следующему:

1. удаление опиоидов из организма;

2. восстановление дыхания;

3. при глубоком угнетении дыхания проводят искусственную вентиляцию легких;

4. в связи со снижением температуры тела таких пациентов следует держать в тепле.

Лекарственная зависимость. Лекарственная зависимость (психическая и физическая) развивается при повторных приемах морфина:

• на первых этапах это психическая зависимость. Развивается в течение 2 месяцев (для морфина). Причиной ее формирования считают эйфорию и седативный эффект. При повторных приемах опиоидных анальгетиков к ним развивается привыкание. Поэтому наркоманам для достижения эйфории необходимы все более высокие дозы соответствующих веществ;

• постепенно развивается физическая зависимость. Она проявляется возникновением синдрома отмены (абстинентного синдрома) при прекращении введения наркотических анальгетиков. Интенсивность абстиненции зависит от того, какой из препаратов был введен. Наиболее выражен синдром отмены при назначении морфина. В первые 6-10 ч после отмены постепенно нарастают тревога, беспокойство, агрессивность. Затем появляются зевота, обильное потоотделение, слезотечение и насморк. Все эти проявления нарастают в первые 24 ч. Затем у больного расширяются зрачки, появляется «гусиная кожа», возникают болезненные судороги икроножных мышц и мышц живота, развивается диарея, рвота. Повышается АД и температура тела, достигая максимума на 3-4 сутки. Наблюдаются крайне тяжелые субъективные ощущения, которые достигают пика через 2-3 суток после отмены наркотического анальгетика и постепенно ослабевают к 5-10-м суткам. В тяжелых случаях абстиненция может быть причиной смертельного исхода. Введение опиоидного анальгетика снимает явления лишения. Абстиненция возникает и в том случае, если на фоне имеющейся лекарственной зависимости пациенту вводят налоксон (а также агонист-антагонист опиоидных рецепторов).

Лечение. Лечение лекарственной зависимости к опиоидным анальгетикам — задача невероятно сложная. Радикальное излечение наблюдается в относительно небольшом проценте случаев, так как у большинства пациентов возникают рецидивы.

Частичные агонисты опиоидных рецепторов

Бупренорфин (бупренекс). По анальгетической активности в 20-30 раз превышает морфин и действует длительнее (6-8 ч).

Фармакокинетика. Высоколипофильное соединение. Хорошо всасывается при любом способе применения. Это обеспечивает быстрое наступление аналгезии (применяют для неотложной помощи при массовых травматических поражениях — оказывает противошоковое действие, облегчает транспортировку пострадавших). Препарат оказывает длительное обезболивающее действие (6-8 ч). Трансдермальная терапевтическая система с бупренорфином обеспечивает длительность обезболивания 72 ч, и ее можно использовать при хроническом болевом синдроме средней и сильной интенсивности.  препарата – около 3 часов. Метаболизируется в печени. Метаболиты выводятся почками. В неизменном виде выводится кишечником.

Механизм действия. Является частичным агонистом -рецепторов. Обладает некоторой антагонистической активностью в отношении -рецепторов. По анальгетической активности превосходит морфин в 20-60 раз и действует более продолжительно Эффект развивается медленнее, чем у морфина. Наркогенный потенциал относительно низкий. При передозировке бупренорфина налоксон значительно менее эффективен.

Показания. Болевой синдром высокой интенсивности. Неотложная помощь.

Агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов

Пентазоцин. Производное бензоморфана.

Фармакокинетика. Препарат вводят парентерально и внутрь. Хорошо всасывается при всех путях введения. Начало эффекта отмечается через 2-3 мин после внутривенного введения; через 15-60 мин после внутримышечного, через 1-3 ч после энтерального введения. Не рекомендуется вводить подкожно, в связи с раздражающим действием. Продолжительность действия до 3 ч. пентазоцина 4-5 ч. Значительная часть препарата метаболизируется при первом прохождении через печень. Инактивируется в печени, выводится почками.

Механизм действия. Препарат является агонистом - и -рецепторов и частичным агонистом -рецепторов (таким образом, действует как антагонист).

Фармакологические эффекты. Меньше, чем морфин, угнетает дыхание, при его применении реже развивается запор. Он вызывает повышение давления в легочной артерии; возрастает центральное венозное давление, что приводит к увеличению преднагрузки на сердце. Повышает работу сердца. Для пентазоцина характерны дисфория, галлюцинации, тахикардия, повышение АД.

Самые частые побочные эффекты – заторможенность, потливость, дурнота. Бывает также тошнота, рвота возникает реже, чем при приеме морфина. В высоких дозах вызывает навязчивые причудливые мысли, тревожность, кошмары, галлюцинации. Передозировка редко бывает смертельной. Высокие дозы препарата вызывают сильное угнетение дыхания в сочетании с артериальной гипертензией и тахикардией.

Антагонисты опиоидов

Налоксона гидрохлорид (налоксон) – производное фенантрена, полный конкурентный антагонист -, - и -рецепторов.

Фармакокинетика. При введении внутрь препарат всасывается, но большая его часть разрушается при прохождении через печень. Поэтому налоксон можно вводить паранетерально. Действие наступает быстро (примерно через 1 мин) и продолжается 2-4 ч. Метаболизируется в печени. составляет около 1 часа. Для внутривенного введения создан и длительно действующий (10 ч) антагонист налмефен.

Фармакодинамика. Действие налоксона обычно проявляется незначительно, если перед ним не вводились наркотические анальгетики. Однако, при активации эндогенной опиоидной системы (при шоке, стрессе) он способен оказать заметный эффект. В высоких дозах способен вызвать небольшую сонливость, повысить систолическое артериальное давление. Он устраняет как анальгезирующее действие наркотических анальгетиков, так и вызываемую ими эйфорию, угнетение дыхания и другие эффекты. Устраняется дисфория, вызванная пентазоцином и другими агонистами-антагонистами опиатных рецепторов, но в высоких дозах. При опиоидной зависимости, у больных даже небольшие дозы налоксона вызывают абстинентный синдром, очень похожий на таковой при внезапной отмене наркотических анальгетиков, но развивается за несколько минут и проходит примерно через 2 часа. Его тяжесть и длительность зависят от дозы налоксона и от степени и характера зависимости.

Применение. Вводят внутривенно при интоксикации наркотическими анальгетиками для конкурентного вытеснения их из связи с дыхательным центром.