Печеночный клиренс лекарств, его детерминанты и ограничения. Энтерогепатический цикл лекарственных средств

Детерминанты печеночного клиренса:

• скорость кровотока в печени;

• максимальная скорость экскреции или метаболических превращений;

• Km (константа Михаэлиса);

• несвязанная с белком фракция.

Механизмы печеночного клиренса:

1. метаболизм (биотрансформация) путем окисления, восстановления, алкилирования, гидролиза, коньюгации и т.д. Основная стратегия метаболизма ксенобиотиков: неполярные вещества → полярные (гидрофильные) метаболиты, выводимые с мочой;

2. секреция (выведение нетрансформированных веществ в желчь). Только полярные вещества с молекулярной массой > 250 активно транспортируются в желчь (органические кислоты, основания).

• ЛВ, захватываются гепатоцитами путем облегченной диффузии или вторичного активного транспортера при участии специальных транспортных систем для органических анионов и катионов. Эти транспортеры могут работать в двух направлениях: транспортировать ЛВ внутрь гепатоцитов и выводить ЛВ и их метаболиты обратно в кровь (выводятся почками) и в гепатобилиарную систему (выводятся кишечником с калом через желчь). Эти транспортеры зависимы от энергии;

• основной способ обезвреживания ЛВ в печени – это неполярные (гидрофобные) ЛВ превратить в полярные (гидрофильные) метаболиты и вывести их через почки с мочой. Это происходит благодаря работе цитохромов (окисление), ацетилирования, алкилирования, гидролиза, связывания с глюкуроновой кислотой и др. способами;

• ещё одним способом выведения ЛВ является выведение их с желчью в неизмененном виде (характерно только для полярных веществ).

Ограничения печеночного клиренса:

1. если /Km велико → = скорости кровотока в печени;

2. если /Km средние величины → = сумма всех факторов;

3. если/Km мало → мал, ограничен.

Печеночная элиминация ЛВ может быть значительно изменена:

• болезнями печени;

• возрастом;

• диетой;

• генетикой;

• другими факторами.