Передача возбуждения в адренергических синапсах

Характеристика адренорецепторов

В настоящее время адренорецепторы подразделяют на 2 класса:

• -адренорецепторы – этот класс рецепторов опосредует сокращение гладких мышц под влиянием адреналина. Обнаружено 2 типа -адренорецепторов ( и ), каждый из которых имеет по крайней мере 3 подтипа.

• -адренорецепторы – этот класс рецепторов опосредует расслабление гладких мышц под влиянием адреналина. Обнаружено 3 типа b-адренорецепторов (,,).

Все типы адренорецепторов являются семейством мембранных рецепторов, связанных с G-белками.

Механизм действия

• -адренорецепторы посредством -белка передают сигнал на несколько эффекторных систем:

  • фосфолипазу С, которая гидролизует фосфатидилинозитол бифосфат (PIP2) до инозитол трифосфата (IP3) и диацилглицерола (DAG). Молекулы IP3 вызывают выход ионов из внутриклеточного депо и активируют зависимые от ферменты (кальмодулин). DAG – обеспечивает активацию протеинкиназы С и фосфорилирование внутриклеточных белков, а также открывает -каналы мембраны. Под влиянием ионов и активного кальмодулина происходит дефосфорилирование киназы легких цепей миозина, и она переходит в активную нефосфорилированную форму, при этом начинают фосфорилироваться легкие цепи миозина и запускается процесс сокращения гладкомышечных клеток;

  • фосфолипазу А2, которая гидролизует фосфолипиды с выделением арахидоновой кислоты. В последующем арахидоновая кислота трансформируется в простагландины и лейкотриены;

  • фосфолипазу D, которая гидролизует фосфатидилхолин до фосфатидной кислоты. Молекулы фосфатидной кислоты вызывают выделение ионов из депо, активируют АДФ-рибозилирующий фактор;

  • возможность активации G-белками -каналов клетки.

• -адренорецепторы посредством -белка также передают сигнал на несколько эффекторных систем:

  • -белок снижает активность аденилатциклазы и уменьшает синтез цАМФ в клетке. В итоге, активность зависимых от цАМФ протеинкиназ падает;

  • через -белки тормозятся -каналы L- и N-типов;

  • -субъединицы G-белка активируют -каналы мембраны.

• -адренорецепторы всех типов реализуют свое действие через -белки:

  • -субъединицы этого белка активируют аденилатциклазу, которая обеспечивает синтез в клетке цАМФ из АТФ и активацию цАМФ зависимой протеинкиназы А;

  • -субъединицы -белка активируют -каналы L-типа и, так называемые, maxi--каналы. Под влиянием цАМФ-зависимой протеинкиназы А происходит фосфорилирование киназы легких цепей миозина и она переходит в неактивную форму, не способную фосфорилировать легкие цепи миозина. Процесс фосфорилирования легких цепей прекращается, и гладкомышечная клетка расслабляется.

    

    Передача сигнала с адренорецепторов

На схеме: АС – аденилатциклаза, PkA – протеинкиназа А, PkC – протеинкиназа С, ФлС – фосфолипаза С, ФлА2 – фосфолипаза А2, ФлD – фосфолипаза D, ФХ – фосфатидилхолин, ФЛ – фосфолипиды, ФК – фосфатидная кислота, АхК – арахидоновая кислота, PIP2 – фосфатидилинозитол бифосфат, IP3 – инозитол трифосфат, DAG – диацилглицерол, Pg – простагландины, LT – лейкотриены.

Локализация

На постсинаптической мембране эффекторных клеток локализованны - и -aдренорецепторы (постсинаптические рецепторы). Эти рецепторы стимулируются норадреналином, который высвобождается из окончаний адренергических волокон.

- и -aдренорецепторы могут быть внесинаптическими и пресинаптическими. Внесинаптические - и -aдренорецепторы, локализованные вне синапсов на мембране эффекторных клеток, не получают симпатическую иннервацию. Они возбуждаются циркулирующим в крови адреналином, который выделяется из хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, -адренорецепторы, кроме того, могут возбуждаться циркулирующим в крови норадреналином. Находящиеся на пресинаптической мембране -адренорецепторы регулируют высвобождение норадреналина по принципу отрицательной обратной связи.

Основные этапы адренергической передачи

1. cинтез и депонирование медиатора. Источниками синтеза норадреналина являются аминокислоты фенилаланин и тирозин. Фенилаланин может под действием ферментов превращаться в тирозин в печени. Тирозин поступает через мембрану варикозного утолщения в цитоплазму через специальный переносчик вместе с ионами натрия. Затем в цитоплазме тирозин подвергается вначале гидроксилированию в диоксифенилаланин (ДОФА) ферментом тирозин-гидроксилазой, а затем декарбоксилируется до дофамина ферментом ДОФА-декарбоксилазой. В норадренергических нейронах везикулы содержат фермент дофамин--гидроксилазу, который выполняет гидроксилирование молекулы дофамина и превращает ее в норадреналин. Норадреналин хранится в везикулах;

2. cекреция медиатора. Для того, чтобы норадреналин выделился в синаптическую щель, необходимо, чтобы пресинаптическая мембрана стала деполяризованной. Это вызывается открытием медленных кальциевых каналов. По этим каналам ионы -поступают в пресинаптическое окончание, там они связываются со специальными белками, которые активируют связывание везикулы с мембраной аксона и выпускают медиатор в синаптическую щель;

3. развитие биологического ответа. Норадреналин, который выделяется из варикозных утолщений в синаптическую щель путем диффузии поступает к постсинаптической мембране и активирует и -типы адренорецепторов. Часть норадреналина воздействует на пресинаптические -адренорецепторы и по принципу отрицательной обратной связи тормозит дальнейшую секрецию медиатора. Гормон надпочечников адреналин воздействует в основном на внесинаптические и -адренорецепторы;

4. окончание действия медиатора. После диссоциации медиатора от рецептора происходит его инактивация с участием 3 процессов:

   • нейрональный захват – медиатора возвращается обратно в варикозное утолщение, вместе с ионами специальным переносчиком и снова может быть упакован в везикулы и использован. Обратному нейрональному захвату подвергается 80% медиатора;

   • экстранейрональный захват – связан с транспортом медиатора в нейроглию, фибробласты, миокард, эндотелий, гладкие мышцы при помощи специального переносчика. Экстранейрональному захвату подвергается 10% медиатора. Это основной путь сохранения адреналина в надпочечниках;

   • метаболическая инактивация под влиянием моноаминооксидазы (МАО) или катехол-О-метил трансферазы (КОМТ). Процессу инактивации подвергается только 10% оставшегося медиатора. МАО локализуется на внешней мембране митохондрий, под влиянием этого фермента происходит окислительное дезаминирование катехоламинов с образованием альдегидов.

Механизм передачи сигнала в адренергическом синапсе

На схеме: Фен – фенилаланин, тир – тирозин, На – норадреналин, Да – дофамин, Мх – митохондрия, МАО – моноаминооксидаза, ГВКгомованилиновая кислота, ВМК – ванилилминдальная кислота, КОМТ – катехол-орто-метил трансфераза, Calm – кальмодулин, KLC – киназа легких цепей миозина, LC – легкие цепи миозина.