Перенос через мембраны лекарственных веществ с переменной ионизацией (уравнение ионизации Гендерсона-Гассельбальха). Принципы управления переносом

Все ЛС – слабые кислоты или слабые основания, имеющие свои значения константы ионизации (рКа). Многие ЛВ являются слабыми кислотами или основаниями, степень ионизации которых, а значит и перенос через барьеры, зависит от рН среды и константы ионизации вещества (рКа).

Степень ионизации вещества описывается уравнением Гендерсона-Гассельбаха:

• для слабой кислоты:

• для слабого основания:

Исходя из вышеуказанных уравнений можно вывести формулу:

То есть:

• если рH=рKа → или ровно 50% лекарства находится в ионизированной форме;

• если рH<pKа на 1,0 → или 90% лекарства находится в протонированной форме (у кислот эта форма не имеет заряда и высоколипофильна);

• если рH<pK на 2,0 → или 99% лекарства находится в протонированной форме;

• если рH<pK на 3,0 → или 99,9% лекарства находится в протонированной форме;

• если рН>рК на 1,0 → или 90% лекарства находится в непротонированной форме (у оснований эта форма не имеет заряда и высоколипофильна);

• если рН>рК на 2,0 → или 99% лекарства находится в непротонированной форме;

• если рН>рК на 3,0 → или 99,9% лекарства находится в непротонированной форме.

Если значение рН среды равно значению рКа лекарства, то 50% его молекул будет находится в ионизированном и 50% в неионизированном состоянии и среда для лекарства будет нейтральной.

В кислой среде (если рН МЕНЬШЕ рКа), там, где имеется избыток протонов, слабая кислота будет находиться в недиссоциированной форме (R-COOH), т.е. будет связана с протоном – протонирована. Такая форма кислоты не заряжена и хорошо растворима в липидах. Если рН сместиться в щелочную сторону (т.е. рН станет БОЛЬШЕ рКа), то кислота начнет диссоциировать и лишится протона, перейдя при этом в непротонированную форму, которая имеет заряд и плохо растворима в липидах.

В щелочной среде, там, где имеется дефицит протонов, слабое основание будет находиться в недиссоциированной форме (R-NH2), т.е. будет непротонировано и лишено заряда. Такая форма основания хорошо растворима в липидах и быстро абсорбируется. В кислой среде имеется избыток протонов и слабое основание начнет диссоциировать, связывая при этом протоны и образуя протонированную, заряженную форму основания. Такая форма плохо растворима в липидах и слабо абсорбируется.

Особенности метаболизма слабых кислот (СК)

1. желудок: СК, в кислом содержимом желудка, неионизирована, а в щелочной среде тонкого кишечника она будет диссоциациировать и молекулы СК приобретут заряд. Поэтому, абсорбция слабых кислот будет наиболее интенсивной в желудке;

2. в крови среда достаточно щелочная и всосавшиеся молекулы СК перейдут в ионизированную форму. Фильтр клубочков почек пропускает как ионизированные, так и неионизированные молекулы, поэтому, несмотря на заряд молекулы, СК будут выводиться в первичную мочу;

3. если моча щелочная, то кислота останется в ионизированной форме, не сможет реабсорбироваться обратно в кровоток и выделится с мочой; если моча кислая, то лекарство перейдет в неионизированную форму, которая легко реабсорбируется обратно в кровь.

Особенности метаболизма слабых оснований (СО)

Противоположно СК (абсорбция лучше в кишечнике; в щелочной моче подвергаются реабсорбции).

Ускорение почечной элиминации СК и СО

Для ускорения почечной элиминации слабых кислот и оснований необходимо уменьшить реабсорбцию вещества в почечных канальцах. Для этого в моче повышают уровень ионных форм вещества: для выведения кислых веществ – мочу подщелачивают, а для выведения оснований – мочу подкисляют. Для задержки элиминации – делаем всё наоборот.