Препараты гормонов коры надпочечников и их синтетические аналоги. Ингибиторы синтеза кортикостероидов

Препараты гормонов коры надпочечников

Глюкокортикостероиды (ГКС)

Классификация:

• короткого действия — гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон;

• средней продолжительности действия — триамцинолон;

• длительного действия — дексаметазон, бетаметазон;

• глюкокортикоиды для местного применения — триамцинолон (кеналог, фторокорт), флюоцинолона ацетонид (синафлан), мометазон.

Фармакокинетика. Глюкокортикоиды для парентерального введения используются только при тяжелых формах заболеваний и в экстренных случаях. Причина их осторожного назначения — множество опасных побочных реакций.

Глюкокортикоиды хорошо всасываются в ЖКТ. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5-1,5 ч. Пища несколько замедляет скорость всасывания, но не уменьшает его степень. Однако большое количество возникающих при этом побочных эффектов делает целесообразным использование препаратов глюкокортикоидов для местного применения.

Местное применение глюкокортикоидов позволяет создать в патологическом очаге высокую концентрацию препарата и значительно снизить риск развития нежелательных системных реакций. Варианты местного применения:

• ингаляционное (в легкие или полость носа);

• внутрисуставное, околосуставное;

• внутрикожное (в рубцы);

• эпидуральное;

• внутриполостное (внутриперикардиальное, внутриплевральное);

• ректальное;

• наружное (кожа, глаза, уши).

Метаболизм. Глюкокортикоиды подвергаются биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. В плазме крови глюкокортикоиды связываются с белками (транскортин, альбумины). Экскреция неактивных метаболитов глюкокортикоидов осуществляется почками.

Механизм действия. Глюкокортикостероиды поступают к клеткам-мишеням и проникают через их мембрану в цитоплазму, где связываются со специфическими рецепторами. После некоторых реакций гормон-рецептор связываются с ДНК, что приводит к изменению процессов транскрипции некоторых генов. Соответственно, ГКС влияют на синтез белков в организме.

Физиологические эффекты глюкокортикоидных гормонов:

1. влияние на метаболизм углеводов. Повышают уровень глюкозы в крови:

   1. снижают захват глюкозы тканями;

   2. стимулируют процессы глюконеогенеза;

   3. стимулируют синтез гликогена;

2. влияние на обмен липидов. В жировой ткани конечностей тормозят захват глюкозы и усиливают липолиз;

3. влияние на обмен аминокислот. Стимулируют синтез РНК и белка в печени, усиливают распад белков в тканях мышц, коже, соединительной, жировой и лимфоидной ткани;

4. минералокортикоидная активность. Способны активировать рецепторы для минералокортикоидов;

5. обмен кальция. Уменьшают всасывание кальция в кишечнике, способствуют его выходу из костной ткани и усилению экскреции с мочой.

Фармакологические эффекты глюкокортикоидов:

1. противовоспалительный эффект;

2. иммунодепрессивный эффект;

3. влияние на сердечно-сосудистую систему. Повышают артериальное давление;

4. влияние на кроветворение. Снижается уровень лимфоцитов, моноцитов, базофилов, эозинофилов, а уровень нейтрофилов возрастает;

5. влияние на органы дыхания. В последний месяц беременности у плода глюкокортикоиды активируют гены, отвечающие за синтез сурфактанта;

6. глюкокортикоиды снижают выработку половых гормонов.

Применение глюкокортикоидов. Различают три вида глюкокортикоидной терапии:

• возмещающая (заместительная) терапия – проводится при хронической надпочечниковой недостаточности (болезнь Аддисона) и острой надпочечниковой недостаточности, например при шоке (синдром Уотерхауса-Фридрексена);

• супрессорная (подавляющая) терапия. Применяется при следующих состояниях:

  • для подавления продукции андрогенов у девочек с адреногенитальным синдромом;

  • для подавления реакции отторжения трансплантата у пациентов с пересаженными органами;

  • химиотерапии злокачественных опухолей крови, рака молочной железы;

• фармакодинамическая (патогенетическая) терапия. Существует в двух формах:

  • интенсивная глюкокортикоидная терапия. Данный вид терапии применяют при:

    • анафилактическом шоке;

    • травматическом шоке;

    • астматическом статусе;

    • токсичесоком отеке легкого, вызванном удушающими веществами;

  • лимитирующая (долговременная) терапия. Её применяют при:

    • болезнях соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, системная склеродермия, дерматомиозит, узелковый периартериит и др.);

    • болезнях ЖКТ (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, гепатиты);

    • болезнях дыхательных путей (бронхиальная астма тяжелого течения);

    • болезнях почек (хронический гломерулонефрит, нефротический синдром);

    • болезнях крови (тромбоцитопеническая пурпура или болезнь Верльгофа);

    • аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит, подострый тиреоидит);

    • аллергических заболеваниях (ангионевротический отек Квинке, поллиноз, атопический дерматит, синдром Стивенса-Джонса, синдром Лайела), псориазе, экземе;

    • воспалительных заболеваниях сосудистой оболочки глаз (увеиты).

Нежелательные эффекты стероидной терапии. Все нежелательные эффекты стероидной терапии можно объединить в несколько групп:

1. эндокринные и метаболические нарушения:

   1. экзогенный синдром Иценко-Кушинга;

   2. атрофия коры надпочечников и угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы;

   3. «Стероидный диабет»;

   4. гиперлипидемия, прогрессирование атеросклеротических поражений сосудов;

2. изменения со стороны костно-мышечной системы: остеопороз, патологические переломы костей; возможны переломы бедренной кости, деформации позвоночника;

3. истончение и атрофия кожи;

4. возникновение «немых» язв 12-перстной кишки и желудка;

5. отеки и гипокалиемия, возникновение артериальной гипертензии;

6. общее возбуждение, психотические реакции (бред, галлюцинации);

7. глаукома, заднекапсулярная катаракта;

8. нарушение заживления ран, ослабление противобактериального и противовирусного иммунитета;

9. тератогенный эффект;

10. вызывают гипокалиемию, повышают свертываемость крови, нарушают рост у детей.

Противопоказания для назначения глюкокортикоидов относительные, их нужно принимать во внимание при планировании длительного лечения:

• СД (особенно опасны фторированные глюкокортикоиды);

• психические заболевания, эпилепсия;

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;

• выраженный остеопороз;

• тяжелая АГ.

N.B. В неотложных ситуациях глюкокортикоиды вводят без учета противопоказаний!

Классификация средств с активностью глюкокортикостероидных гормонов:

• аналоги естественных гормонов: гидрокортизон;

• синтетические производные гидрокортизона: преднизолон, преднизон, метилпреднизолон;

• фторированные синтетические производные глюкокортикоидов: дексаметазон, триамцинолон;

• глюкокортикоиды для местного применения: бетаметазон, клобетазол, метилпреднизолона ацепонат, мометазон, флуоцинолона ацетонид, флуокортолон, флуметазон;

• глюкокортикоиды для ингаляционного применения: беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон.

Препараты минералокортикоидов — дезоксикортон, флудрокортизон.

Особенности физиологии минералокортикоидных гормонов. Минералокортикостероидные гормоны синтезируются в клубочковой зоне коры надпочечников. Основным минералокортикоидом организма человека является альдостерон. Альдостерон в медицинской практике не применяется. Это связано с тем, что он действует чрезвычайно кратковременно и подвергается интенсивной пресистемной элиминации (более 90%).

Механизм действия минералокортикостероидов. Минералокортикостероиды проникают через мембрану клетки и в цитоплазме связываются со специфическими минералокортикоидными рецепторами (MR). Под влиянием минералокортикостероидов происходит активация генов и начинаются процессы их трансляции и синтеза эффекторных белков.

Фармакологические эффекты. Под влиянием минералокортикостероидов увеличивается задержка в организме ионов натрия и воды, повышается секреция в мочу ионов калия и протонов. Характерно гипертензивное действие.

Применение в медицинской практике. Основным показанием к применению минералокортикостероидов является лечение хронической надпочечниковой недостаточности (болезни Аддисона). Минералокортикостероиды используют как средства заместительной терапии, обычно совместно с глюкокортикоидами.

Нежелательные эффекты:

• гипернатриемия, сопровождающаяся отеками, артериальной гипертензией, усугублением хронической сердечной недостаточности;

• гипокалиемия, приводящая к нарушению сердечного ритма;

• гипокалиемический алкалоз.