Препараты женских половых гормонов и их антагонисты. Пероральные контрацептивные средства

Эстрогенные препараты

Биосинтез и регуляция секреции эстрогенов. Главными эстрогенами в организме женщины являются эстрон (Е1), эстрадиол (Е2) и эстриол (Е3). Секреция и синтез эстрогенов контролируются гипоталамусом и гипофизом. В первую половину менструального цикла гипоталамус выделяет в пульсирующем режиме гонадолиберин, который усиливает синтез и секрецию клетками гипофиза ФСГ и ЛГ. Синтез эстрогенов контролирует ФСГ. Пик секреции эстрогенов совпадает с моментом овуляции. После овуляции секреция эстрогенов осуществляется клетками желтого тела. Если беременности не возникает, то желтое тело постепенно угасает, и секреция эстрогенов падает, что совпадает с моментом начала менструации. В случае возникновения беременности после желтого тела функцию продукции эстрогенов берет на себя плацента. В организме мужчины синтез эстрогенов происходит в основном в жировой ткани (из дигидроэпиандростерона надпочечников) и ЦНС (из тестостерона яичек).

Механизм действия эстрогенов. Эстрогены легко проникают через мембрану клеток-мишеней в цитоплазму, где активируют специфические цитозольные эстрогеновые рецепторы (ER). Гормон связывается с рецептором и связывается с ДНК и активирует процесс транскрипции.

Физиологические и фармакологические эффекты эстрогенов. Все эффекты эстрогенов можно разделить на 3 большие группы:

1. Влияние на половое созревание. Стимулируют развитие влагалища, матки и маточных труб, а также вторичных половых признаков.

2. Влияние на менструальный цикл и эндометрий. Эстрогены принимают участие в регуляции циклических изменений, которые происходят в репродуктивной системе женщин детородного возраста. Наиболее важна их роль в первую половину менструального цикла (фолликулиновую фазу):

   1. эстрогены лидирующего фолликула тормозят созревание других фолликулов;

   2. стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток эндометрия после предшествующей менструации;

   3. стимулируют синтез рецепторов к прогестерону, которые необходимы для нормального протекания второй половины цикла;

   4. эстрогены стимулируют синтез ЛГ и снижают его выделение из гипофиза;

   5. эстрогены снижают вязкость шеечной слизи и облегчают проникновение сперматозоидов в матку в периовуляторный период;

   6. во время беременности эстрогены обеспечивают рост мускулатуры матки, подготавливая ее к изгнанию плода.

3. Метаболические эффекты эстрогенов. Это самая обширная группа эффектов эстрогенов.

Фармакокинетика эстрогенов. При пероральном введении подвергаются пресистемной элиминации и энтерогепатической циркуляции. В крови эстрогены связываются с так называемым сексглобулином (α2-глобулином) и альбумином в транспортную форму. В печени происходит биотрансформация, вместе с желчью попадают в кишечник, где осуществляется их гидролиз и всасывание. Выводятся с мочой и частично с желчью.

Эстрогены оказывают следующие эффекты.

• стимулирующий;

• заместительный;

• блокирующий.

Показания для применения эстрогенов:

• Лечение первичного гипогонадизма и аменореи.

• Андрогензависимые формы рака — рак предстательной железы у мужчин и рак молочной железы у женщин старше 60 лет.

• Заместительная гормональная терапия.

Нежелательные эффекты эстрогеновой терапии:

• Увеличивается риск развития карциномы матки и молочных желез.

• Отеки и артериальная гипертензия.

• Тошнота, рвота, анорексия.

• Увеличение и нагрубание молочных желез, гиперпигментация кожи сосков и половых органов, увеличение образования влагалищного секрета. При длительном применении эстрогенов могут возникать маточные кровотечения.

• Изменение психики: мигрени, головокружения, изменение либидо.

• Тромбоэмболические осложнения.

• Холестаз и холестатическая желтуха, развитие желчнокаменной болезни.

• Феминизация у мужчин.

Разновидности эстрогенов: применяются три группы эстрогенных препаратов:

1. натуральные эстрогены: эстрон, эстрадиол, эстриол;

2. синтетические производные эстрадиола: этинилэстрадиол, местранол, квинэстрол;

3. нестероидные синтетические препараты эстрогенного действия: (диэтилстилбэстрол).

• стероидного строения — эстрадиол, этинилэстрадиол;

• нестероидного строения — гексэстрол (синестрол), диэтилстильбэстрол.

Гестагенные препараты

Гестагенные препараты: прогестерон, гидроксипрогестерон, медроксипрогестерон, норэтистерон, дидрогестерон.

Прогестерон (Prigesterone, Akrolutin).

Биосинтез и регуляция секреции прогестерона. Основным стимулятором синтеза и секреции прогестерона является ЛГ гипофиза. В первую половину менструального цикла, когда уровень ЛГ невысок, практически весь образующийся прогестерон подвергается конверсии в андрогены и далее в эстрадиол. Сигналом к началу активного синтеза прогестерона служит выброс ЛГ во время овуляции. Высокие концентрации ЛГ стимулируют образования прогестерона из прегненолона. Если беременность не наступает, то после угасания желтого тела уровень прогестерона падает и это совпадает с началом менструации. В случае беременности функцию синтеза прогестерона берет на себя плацента. Прогестерон активирует рецепторы гипофиза и по механизму отрицательной обратной связи подавляет синтез и секрецию ЛГ.

Механизм действия. Биологические эффекты прогестерона обусловлены взаимодействием с гестагенными рецепторами, которые расположены в яичниках, молочных железах, гипоталамусе и гипофизе. Он проникает через плазматические мембраны и в цитозоле образует связь со специфическими рецепторами после связывается с рецепторной последовательностью нуклеотидов ДНК.

Физиологические и фармакологические эффекты прогестерона:

1. Влияние на органы репродуктивной системы и молочные железы:

   • тормозит пролиферацию эндометрия и вызывает его секреторную трансформацию;

   • понижает чувствительность миометрия к окситоцину и простагландинам;

   • изменяет секрецию шеечной слизи в матке;

   • стимулирует деление и дифференцировку клеток молочных желез, способствует развитию альвеол и долек железы, росту сосудов;

   • активирует рецепторы гипофиза и гипоталамуса и по механизму отрицательной обратной связи подавляет ритмическую секрецию гонадолиберина и гонадотропных гормонов.

2. Влияние на ЦНС:

   • повышает температуру тела;

   • активирует дыхательный центр и повышает его чувствительность к уровню СО2;

   • оказывает гипногенное и общеуспокаивающее воздействие.

3. Метаболические эффекты прогестерона:

Фармакокинетика. Прогестерон хорошо всасывается при любом пути введения. Подвержен эффекту первопрохождения печени, поэтому вводится только парентерально. В крови на 70-90% связан с белками крови. Быстро подвергается метаболизму в печени. Выделяется в основном почками.

Показания для применения чистого прогестерона и прогестинов:

• Дисфункциональные маточные кровотечения, связанные с недостаточностью лютеиновой фазы.

• Невынашивание беременности.

• Предменструальный синдром и дисменорея.

• Диффузная мастопатия и мастодиния.

• Гиперплазии эндометрия, эндометриоз, миома матки.

• Контрацепция.

• Заместительная гормональная терапия в климактерическом периоде.

• Гормонально зависимый рак предстательной железы, рак эндометрия.

НЭ:

• Прибавка в весе.

• Акне, себорея, гирсутизм.

• Депрессия, сонливость.

• Изменения либидо, кровотечения «прорыва».

• Артериальная гипертензия и прогрессирование атеросклероза.

• Редко возможно появление тошноты и рвоты.

Фармакологические эффекты гестагенных синтетических препаратов. Препараты могут оказывать гестагенный, эстрогенный и антиэстрогенный, андрогенный и минералокортикоидный эффект.

Контрацептивы

1. Комбинированные оральные контрацептивы:

   • монофазные — силест; марвелон, регулон и др.; Диане-35;

   • двухфазные — антеовин и др.;

   • трехфазные — три-мерси, три-регол и др.

2. Содержащие только прогестины:

   • пероральные — норэтистерон (микронор) и др.;

   • имплантабильные, депо-препараты — левоноргестрел (норплант).

3. Посткоитальные контрацептивы — левоноргестрел (постинор).

Классификация гормональных контрацептивных средств:

• Контрацептивные средства для планового применения:

  1. Чистые прогестины:

     • мини-пили;

     • депо-препараты.

  2. Комбинированные эстроген-гестагенные оральные контрацептивы (КОК).

• Средства посткоитальной контрацепции:

  1. чистые эстрогены;

  2. комбинированные оральные контрацептивы;

  3. чистые прогестины;

  4. антагонисты прогестиновых рецепторов.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК)

КОК содержат комбинацию эстрогенов и проегстинов. В качестве эстрогенного компонента используют синтетические эстрогены — этинилэстрадиол и местранол.

В зависимости от вида прогестинов, которые содержатся в КОК их можно разделить на три поколения:

1. I поколение: в качестве прогестинов использованы прегнаны норэтинодрел, этинодиола ацетат (прогестины с дополнительным андрогенным компонентом);

2. II поколение: в качестве прогестинов использованы эстраны и гонаны норэтистерон, левоноргестрел (прогестины с андрогенно-эстрогенным компонентом);

3. III поколение: в качестве прогестинов использованы производные гонана дезогестрел, гестоден, норгестимат (прогестины без андрогенного компонента).

Механизм действия КОК:

• Блокируют овуляцию.

• Изменяют состав шеечной слизи матки.

• Влияют на моторику маточных труб, нарушая продвижение яйцеклетки в матку и ее имплантацию.

• Активируют рецепторы на поверхности клеток фолликулов яичника и подавляют синтез собственных половых гормонов по механизму отрицательной связи.

Дополнительные полезные эффекты: Снижают риск развития рака яичников, эндометрия, доброкачественных опухолей молочных желез. Понижают вероятность развития эндометриоза, дисменореи, внематочной беременности.

Эффекты КОК:

• Антиандрогенное действие.

• Антиминералокортикоидное действие

• Коррекция нарушений менструального цикла

• Снижение риска развития рака тела матки и яичников.

Характеристика основных видов КОК:

• Монофазные КОК. Все таблетки данного контрацептива содержат постоянные количества эстрогенов и прогестинов.

• Секвенциальные КОК. Первая половина таблеток содержит только эстрогены, вторая — эстрогены в той же дозе, вместе с прогестинами.

• Двухфазные КОК. Первая половина таблеток содержит эстрогены и небольшую дозу прогестинов, а вторая — эстрогены в прежней дозе и прогестины в повышенной. В настоящее время их практически не используют.

• Трехфахзные КОК. Содержат таблетки 3 групп — первая с небольшой дозой эстрогенов и прогестинов, вторая с повышенной дозой эстрогенов и прогестинов и третья вновь с первоначальной дозой эстрогеов, но максимальной дозой прогестинов.

Показания для применения КОК:

• Стремление ограничить свою репродуктивную функцию у женщин.

• Менструальные расстройства (меноррагии, метрорагии, дисменорея).

• Эндометриоз.

• Заместительная гормональная терапия при гипогонадизме.

Нежелательные эффекты КОК:

Противопоказания к применению КОК:

Антагонисты эстрогенов и прогестинов

Антагонисты эстрогенов и прогестинов — тамоксифен, кломифен; мифепристон.

Кломифен — синтетическое антиэстрогенное средство. Относится к частичным агонистам эстрогеновых рецепторов. Блокирует эстрогеновые рецепторы в гипоталамо-гипофизарной системе, что приводит к нарушению отрицательной обратной связи и устранению ингибирующего действия эстрогенов на выделение гонадотропных гормонов гипофиза. В результате возрастает секреция ФСГ и ЛГ, что способствует созреванию фолликулов в яичниках и наступлению овуляции.

Показания к применению: ановуляторное бесплодие, аменорея; олигоспермия и задержка полового развития у лиц мужского пола.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, приливы, головокружения, головные боли, расстройства зрения и менструально-овариального цикла.

Противопоказания: киста яичника, опухоль гипофиза, беременность, тяжелая печеночная недостаточность, гиперчувствительность к препарату.