Противоаритмические средства

Основными способами терапии при экстрасистолиях и тахиаритмиях считают:

• Угнетение автоматизма.

• Угнетение проводимости.

• Пролонгирование ЭРП.

Противоаритмические средства классифицируют по применению и механизмам действия:

1. Средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии.

   • I класс: блокаторы натриевых каналов.

     1. IA класс — ЛС, умеренно замедляющие проведение и удлиняющие потенциал действия.

     2. IB класс — ЛС, минимально замедляющие проведение и незначительно укорачивающие потенциал действия.

     3. IС класс — ЛС, значительно замедляющие проведение и минимально удлиняющие потенциал действия.

   • II класс: β-адреноблокаторы.

   • III класс: блокаторы калиевых каналов.

   • IV класс: блокаторы кальциевых каналов.

   • Аденозин.

   • Сердечные гликозиды.

   • Препараты калия и магния.

2. Средства, применяемые при брадиаритмиях и блокадах:

   • М-холиноблокаторы.

   • β-адреномиметики.

Класс I — блокаторы быстрых Na+-каналов (стабилизаторы мембран)

Прежнее название этой группы препаратов — мембраностабилизирующие средства. Все антиаритмические ЛС, относящиеся к I классу, обладают способностью в той или иной степени блокировать быстрые трансмембранные Na-каналы и замедлять максимальную скорость деполяризации.

Под влиянием антиаритмиков I класса:

• увеличивается порог возбудимости, т.е. уменьшается возбудимость кардиомиоцитов;

• замедляется (угнетается) скорость проведения электрических импульсов по миокарду;

• тормозится спонтанная диастолическая деполяризация.

Вместе с тем, несмотря на то, что все антиаритмики 1 класса обладают общим принципиальным механизмом действия — блокируют быстрые Nа+-трансмембранные каналы, они отличаются друг от друга по способности влиять на потенциал действия сердечных клеток и рефрактерный период: антиаритмики IA класса удлиняют потенциал действия и рефрактерный период; антиаритмики IB класса укорачивают и/или не изменяют форму потенциала действия; антиаритмики 1С класса замедляют проведение импульсов, резко уменьшают скорость деполяризации.

Подкласс IА — удлиняющие ЭРП (хинидиноподобные средства): хинидин, прокаинамид дизопирамид

К этому классу противоаритмических препаратов относят хинидин и хинидиноподобные средства (прокаинамид и дизопирамид).

Эти ЛВ блокируют натриевые и калиевые каналы и тем самым пролонгируют фазы 0, 3 и 4 потенциала действия. Это приводит к снижению автоматизма, проводимости и увеличению ЭРП. Изменения ПД под влиянием препаратов IA класса приводят к замедлению скорости распространения импульса и некоторому увеличению рефрактерного периода.

Хинидин — алкалоид коры хинного дерев.

Фармакокинетика. Биодоступность при приеме внутрь составляет 70-80%. При внутримышечном введении биодоступность составляет 85-90. На 60-90% связывается с альбуминами крови. Хорошо проникает в ткани, его концентрация в органах в 20-30 раз выше, чем в крови. Метаболизм происходит в печени. Неизмененный хинидин выводится с мочой (20%) и желчью (5%), метаболиты — с мочой.

Фармакодинамика. Хинидин помимо способности блокировать быстрые трансмембранные Na+-каналы и М-холиноблокирующего действия оказывает а-адреноблокирующее влияние, которое особенно выражено в отношении периферических сосудов. Хинидин расширяет периферические кровеносные сосуды. В связи с уменьшением сердечного выброса и снижением общего периферического сопротивления сосудов хинидин снижает артериальное давление. Препарат обладает холинолитическим действием, уменьшает влияние на сердце катехоламинов, оказывает выраженное отрицательное инотропное действие, снижает АД.

Показания. Хинидин эффективен при желудочковых и наджелудочковых нарушениях сердечного ритма. Его назначают при постоянной и пароксизмальной формах мерцательной аритмии предсердий, пароксизмальной тахикардии, экстрасистолии.

Побочные эффекты хинидина:

• Снижение сократимости миокарда, атриовентрикулярный блок.

• Артериальная гипотензия.

• Тошнота, рвота, диарея.

• Головокружение, звон в ушах, нарушения слуха, зрения.

• Реакции идиосинкразии — гепатит, тромбоцитопения, ангионевротический отёк, лихорадка.

Подкласс IB — укорачивающие ЭРП: лидокаин, мексилетин, фенитоин

Самые безопасные препараты I класса антиаритмиков. Они не обладают М-холиноблокирующим действием, практически не влияют на сократимость и проводимость сердца. Антиаритмики IB класса подавляют электрофизиологическую активность деполяризированных, т.е. аритмогенных участков миокарда, не оказывая существенного влияния на электрическую активность неповрежденных участков миокарда. Поэтому антиаритмики IB класса оказались высокоэффективными для лечения нарушений ритма сердца, обусловленных острой ишемией миокарда. Не урежая сердечного ритма, они препятствуют генерации и проведению внеочередных импульсов. Характерно укорочение фазы 3 и ЭРП. Действуют только на желудочки.

Основные показания к назначению ААП IВ класса — желудочковая экстрасистолия в острой фазе ИМ, приступы ЖТ, аритмии по типу re-entry. Действие препаратов IB класса реализуется преимущественно в миокарде желудочков, из-за чего эти ЛС обычно используют для лечения желудочковых аритмий.

Лидокаин — наиболее популярный антиаритмик из-за высокой безопасности и эффективности при желудочковых тахиаритмиях.

Фармакокинетика. При приеме внутрь пресистемная элиминация лидокаина составляет 90%. Основной путь введения — внутривенный. 20-25% лидокаина связывается с белками плазмы. Большая часть препарата выводится с мочой в виде метаболитов. При внутривенном введении период полувыведения лидокаина составляет 1,5 ч. При патологии печени период полувыведения может возрасти в 3 раза.

Фармакодинамика. Лидокаин, блокируя натриевые каналы клеточных мембран, обладает местноанестезирующим и противоаритмическим действием. Он уменьшает проводимость и автоматизм волокон Пуркинье и рабочих кардиомиоцитов, подавляя эктопические очаги в желудочках. Препарат в терапевтических дозах практически не влияет на сократимость миокарда. Снижает возбудимость и проводимость, снижает автоматизм и уменьшает ЭРП волокон Пуркинье. На синоатриальный узел лидокаин не оказывает существенного влияния; на атриовентрикулярный узел оказывает слабое угнетающее действие. В терапевтических дозах лидокаин мало влияет на сократимость миокарда, артериальное давление, атриовентрикулярную проводимость.

Показания. Лидокаин применяют при желудочковой тахиаритмии, желудочковой экстрасистолии при остром ИМ, для профилактики ФЖ. Препарат вводят внутривенно капельно.

Побочные эффекты встречаются редко и возникают только в очень больших дозах.

• Нарушения со стороны ЦНС (сонливость, спутанность сознания, судорожные реакции). При передозировке возможно развитие судорог, парестезий, тошноты.

• Артериальная гипотензия, снижение атриовентрикулярной проводимости, изредка — снижение сократимости миокарда.

Подкласс IC — мало влияющие на ЭРП: флекаинид, пропафенон, морацизин, этацизин

Подкласс 1С Препараты этого класса являются активными блокаторами натриевых каналов, и, частично, Ca2+, что обеспечивает их выраженное влияние на скорость деполяризации, проведения импульса и угнетая автоматизм, преимущественно в волокнах Гиса-Пуркинье и желудочках. Влияние этих препаратов на реполяризацию и рефрактерность незначительно. Продолжительность потенциала действия они практически не изменяют, так как не влияют на трансмембранные К+-токи. Обладают отрицательным инотропным действием. Не обладают М-холиноблокирующим действием, практически не изменяют длительность рефрактерного периода, но значительно замедляют проводимость в сердце, поэтому сильно проаритмогенны.

Антиаритмики 1С класса в клинической практике применяют для лечения различных наджелудочковых и желудочковых тахикардии и тахиаритмий, в том числе и нарушений сердечного ритма при синдроме WPW.

Пропафенон. Это один из наиболее безопасных и популярных представителей подкласса 1С.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность не превышает 50%. Длительность действия — от 4 до 8-10 ч. Выводится почками в виде метаболитов.

Фармакодинамика. Препарат уменьшает скорость быстрой деполяризации — фазы 0 преимущественно в волокнах Пуркинье и сократительных волокнах желудочков, снижает автоматизм, слабо блокирует β-адренорецепторы с этим связана его способность удлинять эффективный рефрактерный период в атриовентрикулярном узле и кардиомиоцитах желудочков. Блокирует натриевые и в некоторой степени кальциевые каналы.

Показания. Препарат назначают при желудочковых аритмиях, фибрилляции предсердий. Суправентрикулярные тахиаритмии.

Побочные эффекты:

• слабость, головокружение, рвота, нарушение сна;

• тошнота, рвота, запор, сухость во рту;

• брадикардия;

• бронхоспазм.

Класс II — β-адреноблокаторы

Пропранолол, надолол, тимолол, метопролол, атенолол, окспренолол, эсмолол.

Класс II Антиаритмическое действие β-адреноблокаторов обусловлено снижением влияния адренергической нервной системы на миокард. Снижают активность синусового узла и эктопических очагов. Большинство БАБ замедляют ЧСС, снижают СА- и АВ-проводимость, увеличивают рефрактерность AВ-узла. Препараты оказывают отрицательное инотропное действие. Снижаются проводимость, автоматизм, возбудимость и увеличивается ЭРП во всех отделах сердца. При назначении БАБ в небольших дозах возникает антиаритмический эффект, при увеличении дозы развиваются антиангинальный и гипотензивный эффекты. Наиболее выраженной антиаритмической активностью обладают препараты без внутренней симпатомиметической активности.

Показания. БАБ эффективны при аритмиях, возникающих в отделах сердца, находящихся под прямым симпатическим контролем, и наджелудочковых аритмиях. Показаны при синусовой тахикардии любого генеза, при предсердной пароксизмальной тахикардии, мерцании и трепетании предсердий, синдроме Вольфа - Паркинсона - Уайта.

К побочным эффектам этих средств относят:

• Атриовентрикулярный блок.

• Снижение сократимости миокарда.

• Брадикардия.

Класс III — блокаторы калиевых каналов (удлиняющие реполяризацию и ЭРП)

Амиодарон, дронедарон, соталол (+-блокатор), дофетилид, ибутилид.

К антиаритмикам III класса относятся различные по особенностям механизма действия ЛС, но их всех объединяет способность удлинять потенциал действия путем блокады трансмембранных потенциалзависимых калиевых каналов во время фазы реполяризации и тем самым удлинять рефрактерный период кардиомиоцитов. Включает средства, пролонгирующие реполяризацию и, следовательно, увеличивающие продолжительность потенциала действия. Эта группа веществ очень неоднородна. Антиаритмические препараты этой группы значительно удлиняют потенциал действия, блокируя К+ каналы, возможно Са2+ и Na+ каналы, обладают антиадренергическим действием. Помимо антиаритмического действия им присуща еще и антифибрилляторная активность, поэтому они применяются в клинической практике для профилактики внезапной коронарной смерти.

В клинической практике ЛС этого класса применяют для лечения как наджелудочковых, так и желудочковых тахиаритмий и экстрасистолий.

Амиодарон — йодсодержащее соединение. Это уникальное вещество, поскольку он одинаково успешно лечит любую тахиаритмию.

Фармакокинетика. Всасывание в ЖКТ медленное. Биодоступность низкая. Связывается с белками плазмы. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита N-дезэтиламиодарона. Выводится главным образом через кишечник очень медленно. Период полуэлиминации составляет 10-50 сут. Из-за продолжительной циркуляции амиодарона в системном кровотоке, он кумулирует и может откладываться в виде кристаллов в роговице, накапливаются в лёгких, коже, жировой ткани, печени, слёзной жидкости. Главный путь выделения — экскреция с желчью через ЖКТ.

Фармакодинамика. Амиодарон обладает смешанным механизмом противоаритмического действия (сочетает свойства I, II, III и IV классов антиаритмических средств):

• Блокирует калиевые каналы волокон Пуркинье, тем самым увеличивая ЭРП и пролонгируя фазу 3 потенциала действия.

• Блокирует натриевые каналы волокон Пуркинье, уменьшая таким образом проводимость и автоматизм желудочков (из-за увеличения фаз 0 и 4).

• Блокирует кальциевые каналы, снижая уровень автоматизма, проводимости и увеличивая ЭРП в узлах проводящей системы.

• Обладает слабым неконкурентным а- и β-адреноблокирующим действием.

• Угнетает аденилатциклазу.

• Выполняет функции антагониста глюкагоновых рецепторов миокарда.

Показания к применению. В настоящее время в клинической практике амиодарон рассматривают как высокоэффективное антиаритмическое ЛС, эффективное практически при любой форме тахиаритмий.

Побочные эффекты:

• Снижение силы сердечных сокращений, уменьшение атриовентрикулярной проводимости, брадикардию.

• Проаритмическое действие препарата.

• Гипотензия (в основном, из-за адреноблокирующего действия).

• Нарушения функции щитовидной железы, а также зобогенное действие препарата.

• Фиброзный пневмонит, часто приводящий к летальному исходу.

• Неврологические расстройства (атаксия, тремор, парестезии, головная боль).

• Микроотложения в роговице, нарушение зрения (появление окрашенного круга).

• Неврит зрительного нерва.

• Нарушения ЖКТ и печени (запор, гепатит).

• Угнетение микросомальных ферментов печени.

Амиодарон не применяют при всех видах нарушений проводимости сердца, артериальной гипотензии, дисфункции щитовидной железы, БА.

Класс IV — БКК (брадикардитические)

Верапамил, дилтиазем.

Препараты блокируют медленный трансмембранный ток ионов кальция в клетку. Это способствует снижению автоматизма СА-, AВ-узла и эктопических очагов.

Показания к применению. Купирование приступов предсердной пароксизмальной тахикардии. Эти ЛС особенно эффективны при суправентрикулярных re-entry аритмиях. Патологические кальциевые токи могут показывать развитие следовых деполяризаций и аритмий, обусловленных триггерным механизмом. Это факт определяет успешное применение БМКК для лечения этих аритмий, в частности триггерных желудочковых тахикардий.

Верапамил относят к группе фенилалкиламинов. Препарат, наиболее широко применяемый при аритмиях.

Фармакокинетика: при приёме внутрь он имеет низкую биодоступность из-за эффекта первого прохождения через печень и интенсивно связываетсяс белками крови. Биотрансформация происходит в печени. Период полувыведения варьирует от 2,5 до 7,5 ч после однократного введения и от 4,5 до 12 ч после повторного приема. Выводится почками.

Верапамил действует на синусовый и атриовентрикулярный узлы, тормозя возникновение в них потенциала действия.

Показания. Назначают для лечения и профилактики предсердных и наджелудочковых аритмий (пароксизмальной тахикардии, мерцании предсердий), профилактики приступов стенокардии, при АГ.

Побочные эффекты: Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы — АВ-блокады, артериальная гипотензия, декомпенсация ХСН. Нарушения со стороны ЖКТ — запор, тошнота. Негативные реакции со стороны ЦНС: головная боль, головокружение.

Другие ПАС, используемые при тахиаритмиях

Аденозин, дигоксин, ивабрадин, ранолазин, сульфат магния, комбинированные препараты калия и магния.

Лекарственные средства, используемые при брадиаритмиях

М-холиноблокаторы — атропин; адреномиметики — эпинефрин, изопреналин.

В эту группу входят ЛС, повышающие процессы возбудимости и проводимости в сердце, а также устраняющие тормозящее влияние на них блуждающего нерва.

• М-холиноблокаторы (группа атропина). Препараты устраняют влияние блуждающего нерва на сердце и эффективны при резкой брадикардии, обусловленной его повышенной активностью. Их назначают при синусовой брадикардии, АВ-блокадах, интоксикации сердечными гликозидами.

• Стимуляторы β-адренорецепторов (изопреналин, добутамин, допамин). Улучшают АВ-проводимость, повышают возбудимость миокарда. Используют при резкой брадикардии, АВ-блокадах.