Противосудорожные средства

Классификация:

• противоэпилептические средства;

  • средства, эффективные при генерализованных припадках:

    • тонико-клонических — вальпроевая кислота, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, ламотриджин, топирамат;

    • абсансах — этосуксимид, вальпроевая кислота;

    • миоклонических — вальпроевая кислота, этосуксимид, ламотриджин;

  • средства, эффективные при парциальных припадках (простые, сложные, с вторичной генерализацией): карбамазепин, вальпроевая кислота, фенитоин, ламотриджин, леветирацетам, топирамат, габапентин, вигабатрин, тиагабин, зонисамид, ретигабин;

  • средства, эффективные при эпилептическом статусе: лоразепам, клоназепам, диазепам, фенитоин;

  • средства для купирования судорожного синдрома любой этиологии: диазепам, клоназепам, магния сульфат, СОА, антипсихотические средства, миорелаксанты, парацетамол (гипертермические судороги).

Условно все противоэпилептические средства делятся на основные (или первого поколения) и противоэпилептические средства нового поколения:

• к основным противоэпилептическим средствам относятся: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, вальпроевая кислота, этосуксимид, клоназепам, диазепам, триметадион, ацетазоламид;

• в последние годы появились противоэпилептические средства нового поколения: ламотригин, габапентин, прегабалин, вигабатрин, топирамат, леветирацетам, тиагабин, зонисамид, клобазам, лакосамид, ретигабин, руфинамид.

Лечение каждой из форм эпилепсии проводят определенными противоэпилептическими средствами.

Механизм действия. Противоэпилептические средства подавляют возникновения потенциалов действия в нейронах эпилептогенного очага и (или) тормозят их распространения по нейронам. Существует три пути реализации этого механизма действия:

1. изменение транспорта ионов за счёт воздействия на ионные каналы (прежде всего, натриевые, а также калиевые и кальциевые);

2. ослабление возбуждающих (глутаматергических) процессов;

3. усиление тормозных (ГАМК-ергических) процессов в ЦНС.

К противоэпилептическим средствам предъявляют определенные требования. Они должны:

1. обладать высокой активностью и большой продолжитель­ностью действия;

2. хорошо всасываться из желудочно-кишечного тракта;

3. обладать минимальной токсичностью и большой широтой действия;

4. не накапливаться в организме и к ним не должны развиваться привыкание и лекарственная зависимость;

5. их длительный (годами) прием не должен сопровождаться возникновением тяжелых нежелательных эффектов.

К со­жалению, современные противоэпилептические средства отвечают лишь не­которым из этих требований.

Принципы применения противоэпилептических средств:

1. по возможности использовать один препарат (монотерапия) или индивидуально для каждого больного подбирать необходимую комбинацию препаратов (комплексная тера­пия);

2. при необходимости дозу увеличивать постепенно;

3. оценивать эф­фективность только через несколько недель постоянного приема (препарат должен уменьшать количество припадков не менее чем на 50%);

4. если данный препарат недостаточно эффективен или появляются симптомы побочных реакций, то тогда добавляют другой препарат и, соответственно, уменьшают дозу первого препарата;

5. проводить непрерывную терапию (при отсутствии припадков — отмена препарата, допус­тима не ранее, чём через 4—5 лет, при отсутствии патологических изменений на электроэнцефалограмме);

6. резистентных к фармакотерапии пациентов лечат другими методиками (хирургическими методами или стимуляцией блуждающего нерва);

7. при отсутствии приступов эпилепсии в течение 3-4 лет можно произвести постепенную (во избежание возврата приступов) отмену лекарственных веществ.

Фенитоин (Phenytoin, Diphenin, Dylantine). Старейшее противоэпилиптическое средство.

Фармакокинетика. После перорального приема фенитоин хорошо и полностью всасывается. Биодоступность – 87-93%. Внутримышечное введение фенитоина недопустимо. В крови фенитоин на 90% связан с белками крови. Метаболизируется в печени. Выводится почками в виде метаболитов.

Механизм действия. Связывается с инактивированными натриевыми каналами и продлевает это состояние, замедляя реактивацию канала. Таким образом, поступление внутрь клетки и генерация потенциала действия затрудняется. Подавляет преимущественно активность нейронов эпилептогенного очага. Нарушает ток ионов кальция в клетку по кальциевым каналам, это нарушает процесс деполяризации и генерации длительных возбуждающих потенциалов. Подавляет процесс выделения в синапс норадреналина и серотонин.

Фармакологические эффекты:

1. оказывает противосудорожное действие при парциальных эпилептических припадках;

2. купирует судороги при эпилептическом статусе;

3. устраняет боль при невралгии тройничного нерва;

4. оказывает противоаритмическое действие.

Нежелательные эффекты:

• при низкой концентрации лекарства:

  • гипертрофия десен;

  • гирсутизм, огрубение черт лица, акне;

  • реакции гиперчувствительности – сыпи, лимфаденопатия, волчаночный синдром;

  • гематотоксичность;

  • остеопороз и остеомаляция;

  • гипергликемические состояния;

  • тератогенное действие;

  • развитие толерантность и снижение эффекта других лекарственных средств;

• при высокой концентрации лекарства:

  • нейротоксические реакции;

  • тошнота и рвота.

Бензодиазепины. Клоназепам (Clonazepam, Antelepsin). Диазепам (Diazepam, Relanium, Seduxen, Valium).

В терапии эпилепсии определенную роль играют только 6 представителей этой группы – диазепам, клоназепам, лоразепам, нитразепам, клоразепам и клобазам.

Фармакокинетика. Хорошо абсорбируются из ЖКТ. Метаболизм происходит в печени. Используют в основном внутривенное введение и приём внутрь.

Механизм действия. Бензодиазепины обладают двойным механизмом противосудорожного действия:

• связываются с бензодиазепиновыми участками аллостерического центра ГАМК-А-рецептора хлоридного ионофорного комплекса и увеличивают сродство ГАМК-А рецептора к эндогенному медиатору ГАМК. В итоге, даже ничтожно малые количества ГАМК способны активировать ГАМК-А-рецептор и вызвать открытие хлоридного канала. Ток ионов хлора через каналы внутрь нейронов коры головного мозга приводит к гиперполяризации мембраны и угнетению активности эпилептогенного очага. Ток ионов хлора через каналы внутрь интернейронов спинного мозга приводит к гиперполяризации их мембраны и угнетению полисинаптических мышечных рефлексов, что вызывает дополнительную миорелаксацию;

• в больших дозах бензодиазепины способны пролонгировать инактивированное состояние натриевых каналов.

Фармакологические эффекты:

1. противоэпилептический эффект;

2. седативный эффект;

3. транквилизирующий эффект;

4. снотворный эффект;

5. миорелаксирующий эффект.

Нежелательные эффекты. Сонливость, летаргия, антероградная амнезия, головокружение. Мышечная слабость, атаксия. Развитие толерантности к противосудорожному эффекту. Развитие лекарственной зависимости. Возникновение ночных апноэ у пожилых пациентов.