Противовоспалительные средства

Противовоспалительные средства

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Классификация по селективности к изоформам ЦОГ:

• высоко селективные в отношении ЦОГ-1 – АСК в низких дозах (антиагрегантных – 30-325 мг/сутки), флурбипрофен, кеторолак;

• слабо селективные в отношении ЦОГ-1 – индометацин, кетопрофен, сулиндак, ибупрофен, напроксен, пироксикам;

• неселективные – АСК и ацеклофенак в средних и высоких дозах, фенопрофен, этодолак, лорноксикам, теноксикам;

• слабо селективные в отношении ЦОГ-2 – диклофенак;

• умеренно селективные в отношении ЦОГ-2 – мелоксикам, нимесулид, набуметон, ацеклофенак в низких дозах;

• высоко селективные в отношении ЦОГ-2 – коксибы: целекоксиб, эторикоксиб, парекоксиб, люмиракоксиб.

Механизм действия и эффекты. Классический механизм противовоспалительного действия связан с тем, что молекула НПВС связывается с активным центром и приводит к тому, что фермент необратимо утрачивает свою активность, и не способен осуществлять синтез простагландинов, и запускать процесс воспаления. Единственным НПВС, которое необратимо блокирует ЦОГ является ацетилсалициловая кислота.

Все НПВС оказывают 4 основных фармакологических эффекта:

• противовоспалительный эффект. Блокируя образование ЦОГ и, следовательно, аутокринных и паракринных медиаторов воспаления, нестероидные противовоспалительные ЛС оказывают многофакторное фармакотерапевтическое воздействие на течение этого патологического процесса:

  • понижают проницаемость сосудистой стенки и тем самым уменьшают отек тканей;

  • препятствуют перекисному окислению липидов и накоплению в очаге воспаления свободных радикалов кислорода;

  • ослабляют или подавляют угнетающее влияние простагландинов на активность Т-лимфоцитов;

  • препятствуют повышенному образованию цитокинов;

  • уменьшают отек и деструкцию соединительной ткани, находящейся в очаге воспаления;

• анальгезирующий эффект. НПВС уменьшают болевые ощущения. Полагают, что в развитии этого эффекта играет роль также несколько механизмов:

  • блокируют ЦОГ и нарушают синтез простагландинов в болевом очаге. Периферический анальгетический эффект;

  • блокируют ЦОГ и нарушают синтез простагландинов в ядрах таламуса (центры проводящих путей болевой чувствительности);

  • стимулируют синтез в нейронах кинурениновой кислоты, которая блокирует рецепторы глютаматаи нарушает передачу болевых импульсов;

  • вызывают выброс опиатных пептидов;

• антипиретический (жаропонижающий) эффект. НПВС снижают повышенную температуру тела, но не влияет на нормальную температуру тела. Механизм антипиретического эффекта связан с влиянием НПВС на центр терморегуляции гипоталамуса;

• антиагрегационный эффект. Прием АСК нарушает реакцию склеивания (агрегации) тромбоцитов. Это связано с тем, что АСК необратимо блокирует ЦОГ в тромбоцитах и эндотелии и нарушает в них синтез тромбоксана А2 и простациклина соответственно. Простациклин подавляет агрегацию тромбоцитов, нарушает образование тромбоцитарных тромбов, улучшает текучесть крови и предупреждает спазм мелких сосудов.

Фармакокинетика:

• хорошее всасывание в ЖКТ;

• интенсивное связывание с белками плазмы;

• хорошее проникновение в ткани и синовиальную жидкость суставов;

• метаболизм в печени и выделение метаболитов почками.

Показания к применению. Существуют индивидуальные различия в чувствительности к лечебному действию различных НПВС. Каждому пациенту необходимо подобрать наиболее эффективное НПВС с наилучшей переносимостью:

• коллагенозы;

• заболевания опорно-двигательного аппарата: миозиты, тендовагиниты, травмы и остеоартриты;

• неврологические заболевания: невралгии и различные формы радикулита;

• болевой синдром;

• повышенная температура тела (гиперпирексия);

• профилактика тромбообразования в артериях.

Противопоказания. Эрозивно-язвенные поражениях ЖКТ; тяжёлые поражения печени, почек, цитопении. Все НПВС опасны при беременности в 3-й триместр.

Побочные эффекты. Тошнота, рвота, диарея, запор, изжога, боли в эпигастральной области; НПВС-гастропатия: субэпителиальные геморрагии, эрозии и язвы желудка; НПВС-энтеропатия. Нефротоксичность. Геморрагический синдром. Гепатотоксичность. Поражения кожи и слизистых оболочек. Аллергические реакции. Тератогенное действие. Гематотоксичность.

Классификация по химической структуре:

• производные кислот:

  • салицилаты (кислота ацетилсалициловая (АСК));

  • производные фенилуксусной кислоты (диклофенак, ацеклофенак);

  • производные кислоты индолуксусной (индометацин), индены (сулиндак);

  • производные кислоты пропионовой (дексибупрофен, ибупрофен, напроксен, декскетопрофен, кетопрофен, флурбипрофен, фенопрофен, фенбуфен, дексибупрофен, кислота тиапрофеновая);

  • производные кислоты фенамовой (кислоты мефенамовая, толфенамовая);

  • оксикамы (пироксикам, мелоксикам, лорноксикам, теноксикам);

  • пиролизины (кеторолак), пиранокарбоксилы (этодолак);

• некислотные производные:

  • пиразолоны (азапропазон, метамизол, фенилбутазон);

  • парааминофенолы (парацетамол);

  • нафтилалкеноны (набуметон);

  • коксибы (целекоксиб, эторикоксиб, парекоксиб, люмиракоксиб);

• комбинированные средства (комбинации с мизопростолом, ингибиторами протонной помпы – омепразолом, эзомепразолом; комбинации НПВС между собой, с глюкокортикостероидами).

Стероидные противовоспалительные средства — глюкокортикостероиды (ГКС)

Классификация:

• глюкокортикостероиды (ГКС):

  • системного действия:

    • короткого действия — гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон;

    • средней продолжительности действия — триамцинолон;

    • длительного действия — дексаметазон, бетаметазон;

  • глюкокортикоиды для местного применения — триамцинолон (кеналог, фторокорт), флюоцинолона ацетонид (синафлан), мометазон.

Фармакокинетика. Глюкокортикоиды для парентерального введения используются только при тяжелых формах заболеваний и в экстренных случаях. Причина их осторожного назначения – множество опасных побочных реакций.

Глюкокортикоиды хорошо всасываются в ЖКТ. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5-1,5 ч. Пища несколько замедляет скорость всасывания, но не уменьшает его степень. Однако большое количество возникающих при этом побочных эффектов делает целесообразным использование препаратов глюкокортикоидов для местного применения.

Местное применение глюкокортикоидов позволяет создать в патологическом очаге высокую концентрацию препарата и значительно снизить риск развития нежелательных системных реакций. Варианты местного применения:

• ингаляционное (в легкие или полость носа);

• внутрисуставное, околосуставное;

• внутрикожное (в рубцы);

• эпидуральное;

• внутриполостное (внутриперикардиальное, внутриплевральное);

• ректальное;

• наружное (кожа, глаза, уши).

Метаболизм. Глюкокортикоиды подвергаются биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. В плазме крови глюкокортикоиды связываются с белками (транскортин, альбумины). Экскреция неактивных метаболитов глюкокортикоидов осуществляется почками.

Механизм действия. Глюкокортикостероиды поступают к клеткам-мишеням и проникают через их мембрану в цитоплазму, где связываются со специфическими рецепторами. После некоторых реакций гормон-рецептор связываются с ДНК, что приводит к изменению процессов транскрипции некоторых генов. Соответственно, ГКС влияют на синтез белков в организме.

Физиологические эффекты глюкокортикоидных гормонов:

• влияние на метаболизм углеводов. Повышают уровень глюкозы в крови:

  • снижают захват глюкозы тканями;

  • стимулируют процессы глюконеогенеза;

  • стимулируют синтез гликогена;

• влияние на обмен липидов. В жировой ткани конечностей тормозят захват глюкозы и усиливают липолиз;

• влияние на обмен аминокислот. Стимулируют синтез РНК и белка в печени, усиливают распад белков в тканях мышц, коже, соединительной, жировой и лимфоидной ткани;

• минералокортикоидная активность. Способны активировать рецепторы для минералокортикоидов;

• обмен кальция. Уменьшают всасывание кальция в кишечнике, способствуют его выходу из костной ткани и усилению экскреции с мочой.

Фармакологические эффекты глюкокортикоидов:

1. противовоспалительный эффект;

2. иммунодепрессивный эффект;

3. влияние на сердечно-сосудистую систему. Повышают артериальное давление;

4. влияние на кроветворение. Снижается уровень лимфоцитов, моноцитов, базофилов, эозинофилов, а уровень нейтрофилов возрастает;

5. влияние на органы дыхания. В последний месяц беременности у плода глюкокортикоиды активируют гены, отвечающие за синтез сурфактанта;

6. глюкокортикоиды снижают выработку половых гормонов.

Применение глюкокортикоидов. Различают три вида глюкокортикоидной терапии:

• возмещающая (заместительная) терапия – проводится при хронической надпочечниковой недостаточности (болезнь Аддисона) и острой надпочечниковой недостаточности, например при шоке (синдром Уотерхауса-Фридрексена);

• супрессорная (подавляющая) терапия. Применяется при следующих состояниях:

  • для подавления продукции андрогенов у девочек с адреногенитальным синдромом;

  • для подавления реакции отторжения трансплантата у пациентов с пересаженными органами;

  • химиотерапии злокачественных опухолей крови, рака молочной железы;

• фармакодинамическая (патогенетическая) терапия. Существует в двух формах:

  • интенсивная глюкокортикоидная терапия. Данный вид терапии применяют при:

    • анафилактическом шоке;

    • травматическом шоке;

    • астматическом статусе;

    • токсичесоком отеке легкого, вызванном удушающими веществами;

  • лимитирующая (долговременная) терапия. Её применяют при:

    • болезнях соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, системная склеродермия, дерматомиозит, узелковый периартериит и др.);

    • болезнях ЖКТ (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, гепатиты);

    • болезнях дыхательных путей (бронхиальная астма тяжелого течения);

    • болезнях почек (хронический гломерулонефрит, нефротический синдром);

    • болезнях крови (тромбоцитопеническая пурпура или болезнь Верльгофа);

    • аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит, подострый тиреоидит);

    • аллергических заболеваниях (ангионевротический отек Квинке, поллиноз, атопический дерматит, синдром Стивенса-Джонса, синдром Лайела), псориазе, экземе;

    • воспалительных заболеваниях сосудистой оболочки глаз (увеиты).

Нежелательные эффекты стероидной терапии. Все нежелательные эффекты стероидной терапии можно объединить в несколько групп:

1. эндокринные и метаболические нарушения:

   1. экзогенный синдром Иценко-Кушинга;

   2. атрофия коры надпочечников и угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы;

   3. «Стероидный диабет»;

   4. гиперлипидемия, прогрессирование атеросклеротических поражений сосудов;

2. изменения со стороны костно-мышечной системы: остеопороз, патологические переломы костей; возможны переломы бедренной кости, деформации позвоночника;

3. истончение и атрофия кожи;

4. возникновение «немых» язв 12-перстной кишки и желудка;

5. отеки и гипокалиемия, возникновение артериальной гипертензии;

6. общее возбуждение, психотические реакции (бред, галлюцинации);

7. глаукома, заднекапсулярная катаракта;

8. нарушение заживления ран, ослабление противобактериального и противовирусного иммунитета;

9. тератогенный эффект;

10. вызывают гипокалиемию, повышают свертываемость крови, нарушают рост у детей.

Противопоказания для назначения глюкокортикоидов относительные, их нужно принимать во внимание при планировании длительного лечения:

• СД (особенно опасны фторированные глюкокортикоиды);

• психические заболевания, эпилепсия;

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;

• выраженный остеопороз;

• тяжелая АГ.

N.B. В неотложных ситуациях глюкокортикоиды вводят без учета противопоказаний!

Классификация средств с активностью глюкокортикостероидных гормонов:

• аналоги естественных гормонов: гидрокортизон;

• синтетические производные гидрокортизона: преднизолон, преднизон, метилпреднизолон;

• фторированные синтетические производные глюкокортикоидов: дексаметазон, триамцинолон;

• глюкокортикоиды для местного применения: бетаметазон, клобетазол, метилпреднизолона ацепонат, мометазон, флуоцинолона ацетонид, флуокортолон, флуметазон;

• глюкокортикоиды для ингаляционного применения: беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон.

Преднизолон (Prednisolone). Синтетический глюкокортикоид, который рассматривают как эталонное средство в этой группе. Сочетает высокую глюкокортикоидную активность и умеренную минералокортикоидную.

ФК: Легкорастворимые соли, которые можно вводить как внутримышечно, так и внутривенно. После введения преднизолон на 90% связан с белками крови. Хорошо проникает во все органы и ткани. Может применяться по жизненным показаниям у беременных женщин.

Применение. Преднизолон применяют для всех видов глюкокортикоидной терапии.