Синтетические противомикробные средства

Сульфаниламидные препараты и триметоприм

Классификация:

• сульфаниламидные препараты и триметоприм:

  • классификация по локализации и продолжительности действия:

    • сульфаниламиды системного действия:

      • короткого действия (< 10 ч): сульфаниламид (стрептоцид), сульфадимидин (сульфадимезин);

      • средней продолжительности действия (— 10–24 ч) — сульфадиазин;

      • длительного действия (— 24–48 ч и более): сульфаметоксипиридазин, сульфадиметоксин, сульфадоксин (в комбинации с пириметамином является препаратом выбора при лечении малярии, вызванной Plasmodium falciparum, резистентной к хлорохину), сульфален;

      • комбинации СА с триметопримом — ко-тримоксазол и др;

    • сульфаниламиды, действующие в просвете ЖКТ: фталилсульфатиазол (фталазол), фталилсульфапиридазин (фтазин); салазосульфаниламиды — сульфасалазин и др.;

    • сульфаниламиды для местного применения: сульфацетамид, сульфадиазин серебра, мафенид.

Фармакокинетика. Сульфаниламиды практически не отличаются друг от друга по спектру активности. Основное различие между сульфаниламидами заключается в их фармакокинетических свойствах. Препараты для резорбтивного действия хорошо всасываются из ЖКТ. Наибольшую концентрацию в крови создают препараты короткой и средней продолжительности действия. С белками плазмы крови в большей степени связываются препараты длительного и сверхдлительного действия. Сульфаниламиды распределяются по всем тканям, проходят через ГЭБ, плаценту. Метаболизируются в печени. Выделяются почками.

Механизм действия. Оказывают бактериостатическое действие. Эти вещества, имея структурное сходство с парааминобензойной кислотой, конкурируют с ней в процессе синтеза фолиевой кислоты — фактора роста микроорганизмов. В результате этого подавляется синтез нуклеиновых кислот, что приводит к торможению роста и размножения микроорганизмов. Длительное применение сульфаниламидов приводит к возникновению устойчивости микроорганизмов.

Спектр действия. Изначально сульфаниламиды были активны в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, однако в настоящее время многие штаммы стафилококков, стрептококков, пневмококков, гонококков, менингококков приобрели устойчивость. Природная устойчивость характерна для энтерококков, синегнойной палочки и анаэробов. Они сохранили свою активность в отношении нокардий, токсоплазм, хламидий, малярийных плазмодиев и актиномицетов.

Показания:

• нокардиоз;

• токсоплазмоз;

• тропическая малярия, устойчивая к хлорохину;

• при кокковых инфекциях, бациллярной дизентерии, инфекциях, вызываемых кишечной палочкой.

Противопоказания:

• возраст до 2 месяцев;

• тяжелые нарушения функции печени;

• почечная недостаточность.

Побочные эффекты:

• аллергические реакции;

• диспептические явления;

• кристаллурия при кислой реакции мочи;

• гематотоксичность;

• гепатотоксичность;

• наблюдается перекрестная аллергия с тиазидными и петлевыми диуретиками, ацетазоламидом, сахароснижающими производными сульфонилмочевины.

Комбинации СА с триметопримом — ко-тримоксазол и др.

Ко-тримоксазол.

Механизм действия. Оказывает бактериостатическое действие. Препарат блокирует восстановление дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую вследствие ингибирования дигидрофолатредуктазы.

Фармакокинетика. Быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ, хорошо распределяется в организме. Проникает через ГЭБ, особенно при воспалении оболочек мозга. Выводится преимущественно с мочой.

Спектр действия. К ко-тримоксазолу устойчивы энтерококки, синегнойная палочка, гонококки, микобактерии туберкулеза, бледные спирохеты и анаэробы. Действуют на грам-положительные кокки, грам-отрицательные кокки, грам-отрицательные палочки, нокардии, токсоплазмы, пневмоцисты.

Показания:

• пневмоцистная пневмония;

• внебольничные инфекции МВП;

• кишечные инфекции: шигеллез, сальмонеллез, диарея путешественников;

• стафилококковые инфекции;

• инфекции, вызванные S.maltophilia, B.cepacia;

• нокардиоз;

• бруцеллез;

• токсоплазмоз.

Побочные эффекты. Крапивница. Синдром Стивенса-Джонсона. Синдром Лайелла. Гиперкалиемия. Асептический менингит. Диспептические явления.

Противопоказания:

• аллергия на сульфаниламидные препараты, фуросемид, тиазидные диуретики, ингибиторы карбоангидразы, препараты сульфонилмочевины;

• возраст до 2 мес;

• беременность (особенно в I и III триместре);

• тяжелая почечная недостаточность;

• тяжелые нарушения функций печени;

• мегалобластическая анемия, связанная с дефицитом фолиевой кислоты.

Нитрофураны: нитрофурантоин, фуразолидон, фурагин

Фармакокинетика: в ЖКТ лучше всего всасываются нитрофурантоин и фурагин, очень плохо — фуразолидон, совсем не всасывается — нифуроксазид. Частично метаболизируются и выводятся с мочой.

Механизм действия. Механизм их противомикробного действия до конца не ясен, но полагают, что бактериостатическое действие нитрофуранов связано со способностью препаратов образовывать комплексы с нуклеиновыми кислотами и ингибировать синтез белка в микробной клетке. В зависимости от концентрации оказывают бактерицидное или бактериостатическое действие.

Спектр активности. Обладают широким спектром активности, который включает бактерии, вирусы, простейшие, и способны действовать на штаммы, устойчивые к некоторым антибиотикам. К ним редко развивается устойчивость микрофлоры. Устойчивы анаэробы, Р.aeruginosa, протеи, серрации, ацинетобактеры. Действуют на грам-положительные кокки, грам-отрицательные палочки и простейшие.

Применение:

1. нитрофурантоин и фуразидин назначаются для лечения острого цистита и длительной супрессивной терапии хронического пиелонефрита;

2. фуразолидон используется при лямблиозе;

3. нифуроксазид применяется только при острой инфекционной диарее;

4. нитрофурал (фурацилин) — используется местно для промываний ран.

Нежелательные реакции. Возникают часто:

• диспептические явления;

• гепатотоксичность;

• гематотоксичность;

• нейротоксичность;

• аллергические реакции;

• легочные реакции;

• дисульфирамоподобный эффект.

Противопоказания:

• беременность;

• возраст менее 1 мес.;

• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;

• тяжелая патология печени;

• почечная недостаточность.

Хинолоны: налидиксовая кислота, оксолиновая кислота, пипемидовая кислота
Фторхинолоны: ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин и др.

Хинолоны делятся на четыре поколения. Наиболее частое применение в клинической практике получили хинолоны II поколения (ципрофлоксацин, норфлоксацин и др.), в связи с этим потеряли свое значение такие нефторированные хинолоны, как оксолиновая кислота и пипемидовая кислоты.

Механизм действия. Препараты этой группы оказывают на микроорганизмы бактерицидное действие. Они блокируют фермент ДНК-гиразу, который регулирует процесс «расскручивания» спирали ДНК. Это необходимо для передачи генетической информации в процессе клеточного деления. Могут блокировать фермент топоизомеразу-4, которая регулирует синтез SOS-белков, защищающих микроорганизмы от неблагоприятных факторов окружающей среды.

Хинолоны I поколения имеют узкий спектр активности, и многие из них в настоящее время утратили свое значение.

Фторхинолоны. Фармакокинетика. Всасывание в ЖКТ не нарушается пищей. Проникают через ГЭБ. Метаболизируются и выводятся почками. Имеют длительный =12-24ч.

Спектр активности. Фторхинолоны имеют значительно более широкий спектр против грам (-) микробов и действуют также на грам (+) кокки и анаэробы.

Микробиологические особенности хинолонов II поколения:

• малочувствительны большинство стрептококков (в том числе пневмокок), энтерококки, хламидии, микоплазмы;

• не действуют на спирохеты, листерии и большинство анаэробов.

Микробиологические особенности хинолонов III поколения:

• обладают более высокой активностью в отношении пневмококков (включая пенициллинорезистентные) и атипичных возбудителей (хламидии, микоплазмы).

Микробиологические особенности хинолонов IV поколения:

• по антипневмококковой активности и действию на атипичных возбудителей превосходят хинолоны предшествующих поколений;

• обладают высокой активностью против неспорообразующих анаэробов, что дает потенциальную возможность применять их при интраабдоминальных и тазовых инфекциях в виде монотерапии.

Показания к применению: инфекции МВС, желчевыводящих путей и кишечных инфекций. При сепсисе, тяжелых кожных инфекциях, мягких тканей, абдоминальных и тазовых инфекциях. При инфекциях органов дыхания.

Нежелательные лекарственные реакции. Для фторхинолонов характерны нарушения:

• ЖКТ (тошнота, рвота, понос);

• ЦНС (головная боль, бессонница, возбуждение);

• торможение развития хрящевой ткани;

• удлинение интервала QT;

• фотодерматиты;

• гепатотоксичность.

Противопоказания:

• аллергические реакции на препараты группы хинолонов;

• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;

• беременность.

Дополнительно для хинолонов I поколения:

• тяжелые нарушения функций печени и почек;

• тяжелый церебральный атеросклероз.

Дополнительно для хинолонов II-IV поколения:

• детский возраст;

• кормление грудью.

Нитроимидазолы: метронидазол, тинидазол

Механизм действия. Нитроимидазол переходит в активную форму и необратимо связывается с ДНК, белками, фосфолипидами клеточных мембран, что влечет за собой гибель паразита. Оказывают бактерицидное действие.

Фармакокинетика. Хорошо всасываются при приеме внутрь. Биодоступность более 80% и не зависит от приема пищи. Биотрансформация в печени. Хорошо проходят через ГЭБ и плацентарный барьер, проникают в грудное молоко. Метаболизируется в печени, выводится с мочой и желчью.

Спектр активности: простейшие, анаэробы, G. Vaginalis, H. Pylori, кампилобактеры.

Показания к применению:

• анаэробные или смешанные аэробно-анаэробные инфекции различной локализации;

• протозойные инфекции: трихомониаз, лямблиоз, балантидиаз, амебная дизентерия и внекишечный амебиаз;

• эрадикация Н. pylori;

• периоперационная профилактика при интраабдоминальных и гинекологических вмешательствах.

Побочные эффекты:

• диспепсический синдром;

• нейротоксичность;

• гематотоксичность;

• аллергические реакции;

• гепатотоксичность;

• окрашивают мочу в тёмный цвет.

Противопоказания:

• повышенная чувствительность к нитроимидазолам;

• органические заболевания ЦНС;

• первый триместр беременности.