Стимуляторы высвобождения ацетилхолина

Классификация: стимуляторы высвобождения эндогенного ацетилхолина (метоклопрамид, домперидон, итоприд).

Домперидон — лекарственное средство для лечения функциональных расстройств кишечника, прокинетик, противорвотное. 

Фармакокинетика. После приёма внутрь домперидон быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность — около 15%. Пища или пониженная кислотность желудочного сока замедляют и уменьшают всасывание. Максимальная концентрация домперидона в крови достигается через 0,5–1 часа. Подвергается интенсивному метаболизму в стенке кишечника и печени. Выводится в основном печенью и почками. В ЦНС домперидон не проникает. Период полувыведения у домперидона 7-9 ч.

Механизм действия. Домперидон относят к блокаторам -рецепторов, чем определяется его прокинетическая активность. Препарат практически не проникает через ГЭБ и, как следствие, практически не вызывает побочных эффектов. Прокинетическое действие антагонистов дофаминовых -рецепторов обусловлено тем, что дофамин угнетает выделение ацетилхолина в ганглиях ЖКТ. Соответственно, блокада -рецепторов увеличивает выделение ацетилхолина и стимулирует пропульсивную активность. Домперидон блокирует дофаминовые -рецепторы и, таким образом, устраняет торможение дофамином моторной активности органов пищеварительной системы. Увеличивает длительность антральной желудка и дуоденальной перистальтики, не допускает замедления опорожнения желудка, повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера.

Показания к применению. Тошнота и рвота, в том числе при наличии инфекций, при токсемии, лучевой терапии, нарушениях диеты, при проведении эндоскопических и рентгеноконтрастных исследований пищеварительного тракта, икоте, послеоперационных или иных атоний желудка и кишечника. Ощущения вздутия живота, переполненности в эпигастрии, боль в верхней части брюшной полости, отрыжка, метеоризм, изжога, рефлюксы желудочного содержимого в ротовую полость.

Побочные эффекты. К ним относятся:

• пищеварительная система: спазм гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, сухость во рту, стоматит, жажда, изжога, изменение аппетита, запор или диарея;

• нервная система и органов чувств: экстрапирамидные расстройства при передозировке, головная боль, астения, раздражительность, нервозность, сонливость, судороги ног, летаргия, конъюнктивит;

• аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, отёк;

• мочевыделительная система: изменение частоты мочеиспускания, жжение, затруднение и болезненность при мочеиспускании;

• другие: повышение уровня пролактина в плазме крови, галакторея, гинекомастия, нарушение менструального цикла, масталгия, сердцебиение.

Метоклопрамид — лекарственное средство для лечения функциональных расстройств верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), противорвотное, прокинетик I-го поколения.

Фармакокинетика. Метоклопрамид хорошо проникает через гистогематические барьеры, в том числе, через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), плацентарный барьер, проникает в грудное молоко. Следствием его проникновения через ГЭБ становятся возможные экстрапирамидальные расстройства (спазм лицевой мускулатуры, тризм, ритмическая протрузия языка, бульбарный тип речи, спазм экстраокулярных мышц, спастическая кривошея, опистотонус, мышечный гипертонус и т.п.), а также седативные эффекты, слабость, нарушение умственной активности и этим проигрывает прокинетикам следующих поколений (домперидону, итоприду).

Метоклопрамид быстро и хорошо всасывается после приёма внутрь, максимальная концентрация достигается через 1–2 часа после приема разовой дозы, биодоступность — 60–80%. Связывается с белками плазмы. Время полувыведения при нормальной функции почек около 4–6 часов, при нарушении функции почек — до 14 часов.

Механизм действия. Метоклопрамид блокирует центральные дофаминовые -рецепторы хеморецепторной триггерной зоны и уменьшает чувствительность афферентных нервов, передающих импульсы от желудка и двенадцатиперстной кишки к рвотному центру, а также блокирует периферические дофаминовые -рецепторы и, таким образом, устраняет торможение дофамином моторной активности и повышает тонус верхних отделов ЖКТ. Поэтому, как противорвотный препарат, метоклопрамид эффективен при тошноте и рвоте различной природы, в том числе, обусловленных химиотерапией рака, связанных с наркозом, побочным действием лекарств, при заболеваниях печени и почек, при уремии, черепно-мозговой травме, при рвоте беременных, при нарушении диеты (за исключением рвоты вестибулярного генеза). Метоклопрамид в больших дозах ингибирует серотониновые 5НТ3-рецепторы, способствующие расслаблению гладкомышечных тканей, и одновременно стимулирует серотониновые 5НТ4-рецепторы, усиливающие сокращение мышечных волокон. Таким образом, метоклопрамид, стимулируя сокращения и усиление тонуса гладких мышц стенок полых органов пищеварительного тракта, увеличивает длительность перистальтики антральной части желудка и двенадцатиперстной кишки, не допускает замедления опорожнения желудка, повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, нормализует отделение желчи, повышая давление в желчном пузыре и желчных протоках, уменьшает спазм сфинктера Одди, устраняет дискинезию желчного пузыря. 

Применение. Метоклопрамид применяется при лечении:

• гастроэзофагеальной рефлюксной болезни;

• ахалазии кардии;

• дуоденогастрального рефлюкса;

• хронических гастритов со снижением моторно-эвакуаторной функции желудка;

• гастроптоза;

• язвенной болезни желудка с нормальной и пониженной кислотностью и ослаблением мышечного тонуса и перистальтики;

• атонии и гипотонии желудка и двенадцатиперстной кишки, развившихся в послеоперационном периоде;

• дискинезии желчевыводящих путей гипокинетического типа.

Побочные эффекты. Частота побочных эффектов зависит от дозы и продолжительностью приёма метоклопрамида. К ним относятся:

• нервная система и органов чувств: двигательное беспокойство, сонливость, усталость или слабость. Экстрапирамидные расстройства. Паркинсонические симптомы: брадикинезия, тремор, мышечная ригидность. Поздняя дискинезия, включая непроизвольные движения языка, надувание щек, неконтролируемые жевательные движения, неконтролируемые движения рук и ног. Бессонница, головная боль, головокружение, дезориентация, депрессия, тревожность, растерянность, шум в ушах;

• сердечно-сосудистая система: гипотензия, гипертензия, тахикардия, брадикардия, аритмии;

• пищеварительная система: запор, диарея, сухость во рту, редко — гепатотоксичность;

• аллергические реакции: крапивница, кожный зуд;

• эндокринная система: гиперпролактинемия; очень редко — галакторея, гинекомастия и аменорея.

Передозировка. При передозировке метоклопрамида возникают чрезмерная сонливость, спутанность сознания, экстрапирамидные расстройства, исчезающие в течение суток после прекращения приёма препарата.