Вирусный гепатит В: пути передачи, классификация, клиника, диагностика, лечение

Вирус гепатита В (ВГВ, HBV) содержит ДНК, относится к семейству гепаднавирусов. Он отличается высокой устойчивостью во внешней среде, к воздействию различных химических и физических факторов.

Вирус имеет диаметр 42-45 нм и состоит из внешней оболочки и сердцевины (нуклеокапсид). Белок вирусной оболочки представлен поверхностным антигеном (HBsAg), ранее именовавшимся «австралийским». Нуклеокапсид возбудителя содержит сердцевинный (core) антиген (HBcAg); близкий к нему – антиген инфекционный (HBeAg), который представляет секретируемую растворимую часть HBcAg; недостаточно изученный HBxAg; ДНК и ферменты – ДНК-полимеразу и протеинкиназу. Каждый из антигенов ВГВ вызывает гуморальный иммунный ответ, проявляющийся выработкой соответствующих антител (анти-HBs, анти-НВс, анти-НВе).

Пути передачи

Источником инфекции являются больные как манифестными, так и бессимптомными формами острого и хронического ГВ. Больной манифестной формой острого ГВ способен инфицировать уже за 2-8 нед ДО появления признаков заболевания!

Механизм заражения ГВ – парентеральный.

Пути передачи ВГВ: от матери к ребенку – вертикальный и перинатальный; при половых контактах с инфицированным человеком – половой; при других контактах с инфицированным человеком или инфицированными предметами (маникюрные принадлежности, бритвы и т.д. и т.п.) при нарушении целостности кожи и слизистых – горизонтальный (контактный);

Клиника

Инкубационный период продолжается от 42 до 180 дней, в среднем 60-120 дней.

Начальный (преджелтушный) период — начальный период болезни длится 7-14 дней и более, однако при заражениях, связанных с переливанием крови, он может быть короче.

• Заболевание в 50-55% случаев начинается с признаков смешанного варианта преджелтушного периода обычно без значительного повышения температуры тела. Симптомы интоксикации и диспепсические проявления выражены умеренно.

• У 30-35% больных наблюдается артралгический вариант начального периода, особенностью которого является усиление болей в крупных суставах по ночам и в утренние часы.

• У 10-12% больных могут появляться уртикарные высыпания на коже, сохраняющиеся 1-2 дня и сопровождающиеся эозинофилией в периферической крови.

• В 5-7% случаев признаки интоксикации полностью отсутствуют, а иктеричность склер и кожи, потемнение цвета мочи могут быть первыми клиническими проявлениями заболевания.

Желтушный период обычно продолжается 3-4 нед и характеризуется выраженностью и стойкостью клинических проявлений.

• Отмечаются более выраженная и продолжительная болезненность, а иногда и довольно резкие боли в правом подреберье. Сохраняется слабость, снижение аппетита доходит до анорексии. Нередки тошнота, и даже рвота. Часто (почти в 20% случаев) отмечается зуд кожи.

• Печень всегда увеличена, при пальпации гладкая, с несколько уплотненной консистенцией. Как правило, отмечается увеличение селезенки.

• В периферической крови чаще выявляется лейкопения с лимфо- и моноцитозом, иногда – с плазматической реакцией. СОЭ снижена до 2-4 мм/ч, в периоде реконвалесценции может ускоряться до 18-24 мм/ч с последующей нормализацией при отсутствии осложнений. Как правило, наблюдается достаточно манифестированное повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови при снижении протромбинового индекса. Гипербилирубинемия – более выраженная и стойкая, чем при ГА. При серологическом исследовании крови обнаруживаются HBsAg, анти-НВс IgM.

Желтушный период ГВ характеризуется длительностью и стойкостью симптомов болезни.

Нормализация активности аминотрансфераз, как правило, при легкой форме происходит к 30-35-му дню болезни, при среднетяжелой – к 40-50- му, при тяжелой форме – 60-65-му дню.

При ГВ с холестатическим синдромом на фоне интенсивного цитолиза гепатоцитов (высокая активность аминотрансфераз, диспротеинемия, низкие цифры протромбинового индекса) в разгаре желтушного периода появляются признаки холестаза (зуд кожи, выраженная гипербилирубинемия, повышение активности щелочной фосфатазы, ГГТП, увеличение в крови желчных кислот, фосфолипидов, бета-липопротеидов, холестерина).

Диагностика

ГВ подозревают в случае, если заболевшему за 45—180 дней до начала болезни переливали кровь, плазму, эритроцитарную, лейкоцитарную, тромбоцитарную взвесь, проводили оперативные вмешательства, эндоскопические исследования, многочисленные инъекции (в том числе наркотиков) или, что случается гораздо реже, если больной имел половой или тесный контакт с больным ГВ.

Для клинически манифестного острого ГВ характерно постепенное начало болезни, длительный преджелтушный период с полиартралгией и возможными аллергическими высыпаниями на коже, отсутствие улучшения самочувствия или его ухудшение с появлением желтухи, длительный желтушный период с медленным исчезновением симптомов заболевания в периоде реконвалесценции.

Основной метод подтверждения диагноза – серологический (обнаружение АГ и АТ +обнаружение ДНК вируса ГВ).

Лечение

Задачами терапии при ХВГB являются улучшение качества жизни пациента и уменьшение смертности путем предотвращения прогрессирования заболевания в цирроз, декомпенсации уже имеющегося цирроза, а также снижения риска развития ГЦК (гепато-целлюлярная карцинома). Необходимо постоянно удерживать репликацию HBV на максимально низком уровне, что ведет к снижению гистологической активности ХВГВ, уменьшает риск формирования цирроза и ГЦК, особенно у пациентов без цирроза. Однако полная эрадикация хронической HBV инфекции невозможна вследствие сохранения вируса в ядрах пораженных гепатоцитов в виде ковалентно закрытой кольцевидной ДНК (cccDNA). Следует отметить, что этот факт может объяснить механизмы реактивации HBV. Более того, интеграция генома HBV в геном хозяина может благоприятствовать онкогенезу, в частности, формированию ГЦК.

Терапия должна обеспечивать такой уровень вирусологической супрессии, который приведет к биохимической ремиссии, гистологическому улучшению и предотвращению осложнений. В идеале терапия должна привести к клиренсу HBsAg, что, однако, не всегда достижимо на современном этапе. Более прагматичным является достижение стойкого вирусологического ответа, т.е. авиремии. Возможны следующие виды ответа на этиотропную терапию:

• биохимический;

• серологический;

• вирусологический;

• морфологический.

Все варианты ответа могут быть оценены несколько раз, как на протяжении терапии, так и после её завершения. Следует отметить, что критерии вирусологического ответа варьируют от того, когда они определяются (во время или после лечения), а также от того, какие лекарственные средства используются.

Биохимическая эффективность

Критерием биохимического ответа является нормализация уровня АЛТ. В связи с тем, что активность АЛТ часто колеблется, для подтверждения стойкого биохимического ответа требуется наблюдение не менее 1 года после окончания терапии с определением активности АЛТ каждые 3 мес. Следует помнить, что иногда оценка биохимического ответа затруднена ввиду того, что у некоторых пациентов с ХВГВ могут возникать транзиторные (продолжительностью менее 3 месяцев) подъемы уровня АЛТ в течение первого года после завершения лечения. В этом случае является целесообразным дополнительно наблюдать таких пациентов в течение 2 лет для подтверждения стойкой биохимической ремиссии.

Серологическая эффективность

Понятие серологического ответа по HBeAg применимо только для пациентов с HBeAg-позитивным ХВГВ, и характеризуется клиренсом HBeAg и сероконверсией в анти-HBe.

Серологический ответ по HBsAg возможен у всех пациентов с ХВГВ и характеризуется клиренсом HBsAg и образованием анти-HBs.

Вирусологическая эффективность

Критерии вирусологического ответа зависят от выбранной схемы этиотропной терапии (терапия интерфероном/пегилированным ИФН или аналогами нуклеотидов). Суть одинаковая – оценивают концентрацию ДНК ВГВ в крови, отличие в значениях по которым идёт оценка (менее 2000 МЕ/мл при терапии ИФН и менее 1 log10 МЕ/мл при терапии аналогами нуклеотидов). Оценивают в динамике: через 6 мес., через 12 мес. и 12 мес. после завершения курса терапии – ИФН, через 3 мес., через 6 мес. и через 12 мес. – аналоги нуклеотидов.

Морфологическая эффективность:

Определяется как снижение активности воспалительно-некротического процесса (на 2 балла по шкале HAI или Ishak) без усиления выраженности фиброза по сравнению с исходными данными.

В настоящее время все больше доказательств в пользу того, что длительная терапия НА не только препятствует прогрессии заболевания, но и обладает положительным морфологическим эффектом, приводя к регрессии фиброза и цирроза.

Полный ответ: стойкий вирусологический ответ после окончания лечения в сочетании с исчезновением HBsAg.

Показания к лечению

В общих чертах показания к лечению как пациентов с HBeAg-позитивным ХВГВ, так и пациентов с HBeAg-негативным ХВГВ примерно одинаковы. Они базируются на комбинации следующих трех критериев:

• концентрация ДНК HBV;

• уровень АЛТ;

• степень активности процесса в печени.

Считается, что лечение следует начинать, если: концентрация ДНК HBV выше 2000 МЕ/мл; АЛТ больше верхней границы нормы; тяжесть поражения печени характеризуется активным воспалением средней или высокой степени (A2-A3), или проявлениями фиброза умеренной выраженности (F2 и выше по METAVIR). При наличии вирусологических и гистологических критериев лечение должно быть начато даже при нормальной активности АЛТ.

Терапевтические стратегии

Разработано две стратегии лечения как HBeAg-позитивных, так и HBeAg-негативных пациентов с HBV-инфекцией:

• курсовое лечение ИФН/ПегИФН (пегилированный интерферон);

• длительное, зачастую пожизненное, лечение нуклеоз(т)идными аналогами.

Терапевтические стратегии различаются по направленности:

Применение лекарственных средств интерферона-α (ИФН-α), направлено в первую очередь на стимуляцию иммунитета пациента, эти лекарственные средства обладают иммуномодулирующей и противовирусной активностью. В странах Европы, также как и в Беларуси, для лечения ХВГВ зарегистрирован только ПегИФН- α2α.

ПегИФН может быть настоятельно рекомендован молодым пациентам, особенно тем, кто воздерживается от лечения большой продолжительности, а также молодым женщинам, которые планируют семью в ближайшие 2-3 года.

Назначение нуклеозидных/нуклеотидных аналогов (НА) ставит перед собой цель прямого воздействия на вирус гепатита В: L-нуклеозидов (ламивудин, телбивудин); ациклических нуклеозидных фосфонатов (тенофовир).

Вместе с тем, имеются отдельные лекарственные средства (деоксигуанозиновый аналог – энтекавир, ациклический нуклеозидный фосфонат — адефовир), которые в настоящее время не имеют в Республике Беларусь регистрации для применения. По завершении процедуры регистрации данные лекарственные средства могут быть использованы в соответствии с инструкцией по применению.

В качестве лекарственных средств первой линии (выбора) для лечения HBV-инфекции необходимо рассматривать тенофовир и ПегИФН альфа2а.