Онкогенные ДНК- и РНК-геномные вирусы. Механизмы вирусного онкогенеза. Папилломавирусы: характеристика, роль в патологии человека

Механизмы вирусного онкогенеза. Изменения клеток при трансформации

Гипотезы о роли вирусов в развитии опухолей высказывались с конца XIX в., но впервые их роль была продемонстрирована в опыте Рауса в 1910 г., а в 1946 г. Зильбер изложил вирусогенетическую теорию происхождения опухолей, которая в 70-х гг. XX в. нашла экспериментальное подтверждение.

Согласно этой теории, онкогенные вирусы способны вызывать опухоли у восприимчивого организма за счет трех механизмов:

1. повышение экспрессии клеточного протоонкогена, в результате чего его активность увеличивается (он становится онкогеном) и онкобелки синтезируются в количествах, достаточных для опухолевой трансформации; 

2. дерепрессия клеточного протоонкогена, то есть подавление генов-супрессоров опухолевого роста, которые препятствуют экспрессии протоонкогена;

3. внесение в геном клетки вирусного онкогена, кодирующего синтез вирусных белков которые нарушают регуляцию клеточного деления и приводят к развитию опухоли.

Онкогенные вирусы, работающие по механизмам 1 и 2, называют Onc–-вирусами, так как они сами лишены онкогенов, а лишь первым или вторым способом приводят к активизации клеточных протоонкогенов. Это происходит случайно из-за встраивания вируса (в том числе промотора его репликации) в те участки ДНК клетки-хозяина, которые связаны с протоонкогенами или их супрессорами. 

Онкогенные вирусы, работающие по механизму 3, называют Onc+-вирусами, так как они содержат собственные вирусные онкогены, отсутствующие в нормальных человеческих клеток (в отличие от клеточных протоонкогенов, имеющихся в норме).

В процессе трансформации клетки претерпевают следующие изменения:

• неориентированный хаотичный рост монослоя клеток;

• морфологические и цитологические изменения (хромосомные аберрации, изменение структуры микрофиламентов и микротрубочек);

• синтез факторов роста клеток (для стимуляции собственного роста);

• повышение проницаемости мембран с уменьшением межклеточных контактов;

• стимуляция синтеза ДНК, гистонов, ферментов репликации;

• резкое усиление синтеза неспецифических белков и снижение синтеза высокоспецифических белков;

• повышение скорости аэробного гликолиза и резкая активизация анаэробного гликолиза, повышение концентрации свободных радикалов;

• иммортализация клетки – увеличение продолжительности жизни и блок апоптоза.

Онкогенные вирусы

К онкогенным РНК-геномным вирусам относятся представители семейства ретровирусов (Retroviridae). Эти вирусы являются Onc–-вирусами и в своем геноме не содержат онкогенов. Однако при встраивании в геном клетки и выщеплении из него могут происходить следующие события:

• встраивание промотора вируса в область протоонкогена;

• нарушение функции генов-супрессоров протоонкогенов;

• выщепление вместе с клеточным протоонкогеном (то есть превращение в Onc+-клон) и его перенос в активном состоянии в другую клетку.

Ретровирусы вызывают опухоли у многих животных, начиная с беспозвоночных и заканчивая млекопитающими. Из них для человека онкогенными являются только Т-лимфотропные вирусы человека, или вирусы Т-клеточных лейкозов (HLTV-1 и HLTV-2) из рода Deltaretrovirus.

Также к онкогенным вирусам с РНК-геномом относят вирус гепатита С. Механизм онкогенного действия до конца не выяснен, однако собственного онкогена вирус не несет.

Онкогенные ДНК-геномные вирусы почти все являются Onc+-вирусами. При поражении чувствительной клетки вирус проходит цикл репродукции и клетка погибает, то есть возможности для опухолевого роста отсутствуют. При случайном же поражении нечувствительных клеток вирус «жестко» встраивается в геном клетки и экспрессирует вирусные онкогены (входят в группу ранних генов), которые тем или иным образом, например путем нарушения механизма апоптоза или путем угнетения супрессорных белков, приводят к опухолевой прогрессии.

К ДНК-геномным вирусам относятся некоторые представители шести семейств: папилломавирусы, герпесвирусы, гепаднавирусы, полиомавирусы, поксвирусы (у человека вызывают только доброкачественные новообразования) и аденовирусы (у человека новообразований не вызывают, но вызывают у животных).

Онкогенные вирусы человека перечислены в следующей таблице:

Папилломавирусы

• Общая характеристика:

  • тип: простой, симметрия икосаэдрическая;

  • форма: икосаэдрическая;

  • размеры: 45-55 нм;

• геном: двунитевая кольцевая ДНК;

• репродукция: типичная для простых ДНК-вирусов.

Вирусы вызывают продуктивную инфекцию в дифференцированных клетках плоского эпителия, а в размножающихся (например, клетках базального слоя) могут приводить к опухолевой трансформации. Большинство типов вируса вызывают доброкачественные новообразования – бородавки, папилломы и кондиломы. В этих клетках вирусная ДНК находится в плазмидной форме и независима от генома клетки.

Однако некоторые типы вируса интегрируют свою ДНК в геном клетки, экспрессируя ранние белки, в том числе вирусные онкогены. Продукты этих генов инактивируют белкисупрессоры опухолевого роста p53 и Rb. В результате могут возникать злокачественные опухоли различной локализации. Наиболее агрессивными являются типы 16 и 18, которые ответственны за большинство случаев рака шейки матки, а также могут вызывать орофарингеальный рак и злокачественные опухоли в области промежности.

Папилломавирусы не культивируются и определяются только методом ПЦР. Для специфической профилактики заражения вирусами типов 16, 18 разработана рекомбинантная вакцина, предназначенная для девочек и молодых девушек. Так как вирусы типов 16, 18 передаются только половым путем, вакцинацию проводят до начала половой жизни.