Система комплемента: характеристика компонентов и факторов, активаторы и пути активации, функции компонентов и фрагментов
НАВИГАЦИЯ ПО СТРАНИЦЕ
Общая характеристика системы комплемента
Система комплемента (от лат. complementum – дополнение (к антителам)) – это сложная система сывороточных белков, которые:
синтезируются гепатоцитами, макрофагами и нейтрофилами;
циркулируют в крови в неактивном состоянии (проферменты);
неспецифически распознают активаторы (микроорганизмы, комплексы АГ-АТ);
активируются путем каскадного протеолиза.
В состав системы комплемента входят:
11 протеаз: С1 (субъединицы q, r, s), C2-C9;
4 фактора: B, D, H, P;
регуляторные белки: С1-ингибитор, С3b-активатор и др;
рецепторы белков комплемента на клетках: CR1-CR4.
Пути активации системы комплемента
Активация комплемента происходит на мембране клетки путем протеолиза белков на 2 фрагмента: a и b. Например, продукты протеолиза белка C3 называются C3a и C3b.
Фрагмент a имеет меньшую молекулярную массу и выделяется в кровь, а фрагмент b остается на мембране клетки и участвует в последующих реакциях (это правило действует для всех белков, за исключением C2).
Каскадный характер реакции приводит к тому, что каждый активированный фермент работает как усилитель, расщепляя много молекул следующего профермента.
Различают три пути активации комплемента. Все они в конечном счете приводят к образованию фермента С5-конвертазы, после чего активация продолжается одинаковым образом.
Классический путь:
эволюционно наиболее новый путь;
активатором является комплекс антиген-антитело (с Ig M и G, но не A, D, E);
участвуют все протеазы;
высокая скорость протекания реакций;
связывание C1q с комплексом АГ-АТ приводит к изменению конформации С1 и активации C1r и С1s;
активированный C1s расщепляет C4, при этом C4b связывается с C2;
С1s расщепляет С2, в результате чего к C4b присоединяется C2a (исключение!);
образуется фермент C4bC2a, который является С3-конвертазой;
С3-конвертаза расщепляет С3 с присоединением С3b;
образуется фермент C4bC2aC3b, который является С5-конвертазой;
краткая запись: АГ-АТ + С1q ⇒ С1s→С4 и С1r→С2 ⇒ С4bC2a→C3 ⇒ С4bC2aC3b.
Лектиновый путь:
играет важную роль у людей с врожденным дефицитом С1;
роль C1q выполняет маннозо-связывающий лектин (МСЛ), а С1r и C1s – ассоциированная с ним сериновая протеаза;
активируется при соединении МСЛ с маннозой на поверхности микробных клеток;
комплекс манноза-МСЛ активирует С2 и С4, после чего активация идет по классическому пути;
МСЛ + М ⇒ МСЛ-М→С4 и МСЛ-М→С2 ⇒ С4bC2a→C3 ⇒ С4bC2aC3b.
Альтернативный путь:
эволюционно наиболее древний путь;
активаторами являются полисахариды микроорганизмов;
ранние протеазы (С1, С4, С2) не участвуют;
участвуют факторы B, D, и P, а также ионы Ca2+ и Mg2+;
маленькая скорость протекания реакций;
связывание C3 с полисахаридом клеточной стенки стимулирует его распад;
образовавшийся C3b взаимодействует с фактором D, в результате чего происходит расщепление фактора B (на Ba и Bb);
C3b вместе с Bb образует фермент C3bBb, который является С3-конвертазой;
связывание с фактором P (пропердин) стабилизирует С3-конвертазу;
стабилизированная С3-конвертаза расщепляет еще больше С3, усиливая реакцию;
С3-конвертаза (C3bBb) может присоединять к себе С3b, образуя фермент C3bBbС3b, который является С5-конвертазой;
краткая запись: С3+ЛПС→C3 ⇒ C3b+D→B ⇒ Bb+C3b+P→C3 ⇒ ... ⇒ C3b’Bb’С3b.
Завершающие этапы активации системы комплемента
Конечными продуктами активации классического и лектинового путей является фермент C4bC2aC3b, альтернативного пути – C3bBbC3b. Оба они являются С5-конвертазами, то есть расщепляют С5 на С5a и С5b. Фрагмент C5b по очереди связывает белки С6-С9, образуя в конечном счете мембраноатакующий комплекс (С5bC6C7C8C9). Его активной частью является С9 – белок-перфорин, образующий пору в мембране клетки.
Активация комплемента приводит к следующим эффектам:
усиление фагоцитоза:
хемотаксины: С5a, С3a, С6, С7;
опсонины: С3b, C4b, C5b;
индукция острого воспаления (дегрануляция тучных клеток и базофилов):
анафилотоксины: С5а, C3a, C4a;
участие в аллергических реакциях (за счет содержимого гранул тучных клеток);
цитолитическое действие (за счет С9);
удаление иммунных комплексов антиген-антитело из организма;
регуляция иммунного ответа (взаимодействия лимфоцитов с рецепторами):
стимуляторы: C5a;
ингибиторы: C3a.