Лиганд-рецепторное взаимодействие. Основные пути внутриклеточной передачи сигнала с участием 7-TMS рецепторов. Первичные и вторичные посредники передачи сигнала, их функции
НАВИГАЦИЯ ПО СТРАНИЦЕ
легко понять и запомнить
7-TMS рецепторы (7-transmembrane segment receptors)
7-ТМС-рецепторы широко распространены в организме человека: рецепторы норадреналина, ацетилхолина, адреналина, глюкагона, тиротропина, возопрессина и т.д. Рецепторы этого суперсемейства являются белковыми макромолекулами, формирующими внеклеточную, трансмембраную и внутриклеточную части рецепторы.
Трансмембранная часть представлена семью спиральными сегментами белковой макромолекулы, вплетенными в структуру липидного бислоя мембраны. Функции: передача сигнала с внеклеточной части рецептора на внутриклеточную.
Внеклеточная часть рецепторной макромолекулы представлена гидрофильными петлями, с которыми могут взаимодействовать сигнальные молекулы-лиганды данного рецептора.
Внутриклеточная часть рецептора представлена гидрофильными петлями, погруженными в цитоплазму, и имеет центры связывания субъединиц G-белка. Важнейшей функцией G-белка является дальнейшая передача сигнала внеклеточного сигнала на пострецепторные внутриклеточные структуры.
При встрече рецептора с сигнальной молекулой происходит нековалентное взаимодействие с ней внеклеточным доменом и рецептор становится активированным. Это сопровождается изменением его пространственной структуры, которое позволяет рецептору вступить во взаимодействие с внутриклеточным ГТФ-зависимым G-белком.
G-белок является тримером, состоящим из альфа-, бета-, гамма- субъединиц. При передаче сигнала на данный белок происходит его активация (ГДФ превращается в ГТФ на альфа субъединице) и альфа-субъединица отщепляется от G-белка и движется вдоль мембраны за счет энергии ГТФ (т.е. она обладает ГТФ-азной активностью, и, как только ГТФ расщепится до ГДФ и Фн, конечный эффект прекратится).
Подклассы G-белков:
(сокращѐнно Gs) – активирует аденилатциклазу (далее – АЦ);
(сокращѐнно Gi) – ингибирует АЦ;
(сокращѐнно Gq) – активирует фосфолипазу С (далее – ФЛ С, см. обмен липидов);
(сокращѐнно Go) – открывает ионные каналы.
Gs, взаимодействуя с аденилатциклазой, активируют ее, и та в свою очередь из АТФ образует цАМФ (может быть разложена ФДЭ до 5-АМФ), который является вторичным посредником действия гормонов. цАМФ активирует протеинкиназу А.
Gs, взаимодействуя с ФЛ С, активирует расщепление ФЛ на ДАГ и ИТФ. ДАГ остается в мембране и активирует протеинкиназу С, а ИТФ, связываясь со своими рецепторами на ЭПР, активирует выделение из депо клетки ионов .
Протеинкиназы имеют 4 субъединицы: двух регуляторных(Р) и двух каталитических(К). Когда цАМФ связывается с Р-субъединицами, К-субъединицы диссоциируют и становятся каталитически активными.
Протеинкиназы А:
в ЦП — фосфорилируют ферменты (фосфорилазы, липазы), регулируя их активность;
в ядре — активируют CREB — цАМФ-зависимый фактор транскрипции (сAMP Response Element Binding Protein); CREB взаимодействует с участком ДНК и активирует транскрипцию.
ПК С фосфорилирует ферменты и факторы транскрипции в ЦП, а они уже перемещаются в ядро и регулируют транскрипцию.
ДАГ — источник арахидоновой кислоты для синтеза простагландинов.
ИТФ + RИТФ в ЭПР — выход в ЦП.
4 иона + кальмодулин (специальный -связывающий белок) — комплекс, который:
повышает активность АЦ и ПК С;
модулирует активность внутриклеточных ферментов: фосфорилаз гликогенсинтазы, ацетил-КоА-карбоксилазы, ГОМГ-КоА-редуктазы, NO-синтазы;
активирует многие киназы, в т.ч. киназу лѐгких цепей миозина.
Данный каскад последовательных реакций, инициируемый сигнальной молекулой, позволяет многократно усиливать действие даже нескольких сигнальных молекул. Один 7-ТМС-рецептор, стимулированный гормоном, может активировать около 100 G-белков, которые далее активируют множество молекул АЦ с последующим образованием еще большего множества молекул цАМФ.
Пути внутриклеточной передачи сигнала химической природы могут быть общими при действии на клетку-мишень различных сигнальных молекул. Например, повышение уровня цАМФ может наблюдаться в адипоцитах под действием адреналина, глюкагона, АКТГ, кортизола, гормона роста, и на одновременное действие этих гормонов адипоцит ответит более сильной реакцией липолиза, чем на действие одного из этих гормонов.
