Молекулярные рецепторы и их лиганды. Классификация и свойства лигандов. Взаимодействия на уровне клетки

Классификации рецепторов

По положению в организме:

1. Экстерорецепторы (экстероцепторы) — расположены на поверхности или вблизи поверхности тела и воспринимают внешние стимулы (сигналы из окружающей среды).

2. Интерорецепторы (интероцепторы) — расположены во внутренних органах и воспринимают внутренние стимулы (например, информацию о состоянии внутренней среды организма).

3. Проприорецепторы (проприоцепторы) — рецепторы опорно-двигательного аппарата, позволяющие определить, например, напряжение и степень растяжения мышц и сухожилий. Являются разновидностью интерорецепторов.

По способности воспринимать разные стимулы:

1. Мономодальные — реагирующие только на один тип раздражителей (например, фоторецепторы — на свет).

2. Полимодальные — реагирующие на несколько типов раздражителей (например, многие болевые рецепторы, а также некоторые рецепторы беспозвоночных, реагирующие одновременно на механические и химические стимулы).

По адекватному раздражителю:

1. Хеморецепторы — воспринимают воздействие растворенных или летучих химических веществ.

2. Механорецепторы — воспринимают механические стимулы (прикосновение, давление, растяжение, колебания воды или воздуха и т. п.).

3. Фоторецепторы — воспринимают видимый и ультрафиолетовый свет.

4. Терморецепторы — воспринимают понижение (холодовые) или повышение (тепловые) температуры.

По структурным особенностям:

• Первичные рецепторы — это окончания чувствительных биполярных клеток, тело которых находится вне ЦНС, один отросток подходит к воспринимающей раздражение поверхности, а другой направляется в ЦНС. Раздражитель действует на дендрит сенсорного нейрона, изменяется проницаемость клеточной мембраны к ионам (в основном к Na+), образуется локальный электрический потенциал (рецепторный потенциал), который электротонически распространяется вдоль мембраны к аксону. На мембране аксона образуется потенциал действия, передаваемый далее в ЦНС. Примеры: проприорецепторы, терморецепторы, обонятельные клетки.

• Вторичные рецепторы — в них раздражитель действует на рецепторную клетку, в ней возникает возбуждение (рецепторный потенциал). На мембране аксона рецепторный потенциал активирует выделение нейромедиатора в синапс, в результате чего на постсинаптической мембране второго нейрона (чаще всего биполярного) образуется генераторный потенциал, который и приводит к образованию потенциала действия на соседних участках постсинаптической мембраны. Далее этот потенциал действия передается в ЦНС. Примеры: волосковые клетки уха, вкусовые рецепторы, фоторецепторы глаза.

По строению:

1. мембранные

   1. 7-TMS-R (А, НА, либерины и статины гипоталамуса, тропные гормоны гипофиза, АДГ и т.п.);

   2. 1-TMS-R:

      • обладающие каталитической активностью:

        1. тирозинкиназной (инсулин);

        2. гуанилатциклазной:

           • мембраносвязанная ГЦ (предсердный Na+-уретический пептид);

           • цитозольная ГЦ (NO);

      • не обладающие каталитической активностью, но ассоциированные с цитозольными тирозинкиназами (СТГ, пролактин);

   3. ионные каналы:

      • лиганд-зависимые;

      • потенциал-зависимые;

      • щелевые контакты;

2. внутриклеточные:

   1. класс I – связанные с белками теплового шока:

      • цитозольные (глюко- и минералокортикоиды, андрогены, прогестерон);

      • ядерные (эстрогены);

   2. класс II – не связанные с белками теплового шока:

      • ядерные (vit. A, T3, vit. D3).

Внутриклеточное взаимодействие возможно лишь в случае липофильных лигандов (способных проникнуть сквозь мембрану).

Лиганды: гормоны надпочечников и половых желез, щитовидной железы, жирорастворимые витамины (А,D,Е,К).

Механизм действия:

1. Лиганд связывается с рецептором в цитоплазме образуя лиганд-рецепторный комплекс.

2. Комплекс соеденяется с ДНК в ядре, активируя ее транскрипцию.

3. Синтезируется эффекторный белок (т.е. отвечающий за определенную функцию клетки: канал, фермент и т.д.).

Свойства рецепторов:

• Избирательность — чувствительность к адекватным раздражителям.

• Возбудимость — минимальной величиной энергии адекватного раздражителя, которая необходима для возникновения возбуждения, т.е. порогом возбуждения.

• Низкая величина порогов для адекватных раздражителей.

• Адаптация (может сопровождаться как понижением, так и повышением возбудимости рецепторов. Так, при переходе из светлого помещения в темное происходит постепенное повышение возбудимости фоторецепторов глаза, и человек начинает различать слабо освещенные предметы — это так называемая темновая адаптация).

Лиганды

Классификация лигандов по химическому строению:

1. белково-пептидной природы:

   • сложные белки (ТТГ, гонадотропины);

   • простые белки (СТГ, инсулин);

   • пептиды (гормоны гипоталамуса, факторы роста, глюкагон, АКТГ, цитокины);

2. производные АМК:

   • ТИР — А, НА, Т3, Т4;

   • ГИС — гистамин;

   • ТРП — серотонин, мелатонин;

3. стероиды:

   • производные холестерола — кортикостероиды, половые, vit. D;

   • производные других полиизопренов — ретиноевая кислота (vit. A);

4. эйкозаноиды — производные арахидоновой (простагландин Е1, тромбоксан А2) и эйкозапентаеновой кислот (для них характерна ауто- и паракриния).

Механизмы лиганд-рецепторного взаимодействия

Пусковой стадией в реализации лиганд-рецепторного взаимодействия является связывание лиганда с рецепторами эффекторной клетки и последующая интернализация (т.е. становятся внутренними регуляторами) этого комплекса. Рецепторы для веществ белковой и пептидной природы расположены на наружной поверхности клеточных мембран; рецепторы стероидов и производных тирозина — в цитоплазме и ядре клетки. В соответствии с этим выделяют два вида лиганд-рецепторного взаимодействия — мембранное и ядерное (цитоплазматическое).

Мембранная рецепция. Вещества, нерастворимые в липидном бислое клеточных мембран, не способны проникнуть в клетку самостоятельно, поэтому вынуждены «пользоваться» системой вторичных посредников. Взаимодействие молекулы лиганда с мембранным рецептором инициирует («запускает») каскад ферментативных реакций, сущность которых вкратце сводится к следующему:

• информация о взаимодействии лиганд—рецептор передается на фермент — мембранную аденилатциклазу;

• аденилатциклаза активируется и, действуя на АТФ мембраны, стимулирует образование из нее циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Последний является универсальным внутриклеточным посредником реализации взаимодействия с клеткой химических веществ;

• цАМФ стимулирует внутриклеточные ферментные системы, активирует геном клетки, способствуя синтезу специфических клеточных белков.

Ядерная рецепция. Вещества, растворимые в липидном бислое клеточных мембран, свободно переходят сквозь него. В цитоплазме они соединяются со специфическим рецепторным белком и только после этого образуют комплекс лиганд — рецептор. После ряда превращений этот комплекс проникает в ядро, где действие гормона реализуется на генетическом уровне.

Регуляция функции рецепторов

Длительная стимуляция рецепторов лекарственным средством обычно приводит к снижению реакции на него — в той же концентрации препарат вызывает менее выраженный эффект. Развивается рефрактерность, десенсибилизация.

Гомологичная десенсибилизация касается только стимулированных рецепторов и специфична по отношению к лиганду. При гетерологичной десенсибилизация снижается реакция и на другие лиганды, рецепторы которых действуют через тот же путь внутриклеточной передачи сигнала. Напротив, если в течение продолжительного времени рецепторы не стимулируются, их чувствительность к агонистам возрастает (например, при продолжительном лечении β-адреноблокатором пропранололом повышается чувствительность β-адренорецепторов к β-адреностимуляторам).

При ингибировании ферментов, расщепляющих лиганд, наблюдается более длительное его действие. Например, при ингибировании ацетилхолинэстеразы.

При связывании с рецепторами антагонистов нативных лигандов. Например, атропин, антимускариновые средства, которые являются антагонистами ацетилхолина. Связываясь с его рецептором, блокируют действие АХ.