Этиология, патогенез, клинические проявления и картина крови при наследственных гемолитических анемиях (ГА)

Эритроцитопатии

Наиболее часто встречается наследственный микросфероцитоз, или болезнь Минковского–Шоффара. Заболевание наследуется аутосомно-доминантным путем.

В основе его развития лежит дефект структуры мембраны эритроцитов, что приводит к изменению их формы с двояковогнутой в сферическую. Такие эритроциты не эластичны и при прохождении через узкие капилляры теряют часть мембранного вещества, уменьшаются в размерах, разрушаются.

Их мембрана становится более проницаемой для ионов натрия и воды. На удаление натрия расходуется больше энергии (глюкозы, АТФ), чем в норме. В крови, где глюкозы достаточно, натриевый насос обеспечивает выведение избытка натрия. В межсинусовых пространствах селезенки, где содержание глюкозы снижено, натрий не выводится, что вызывает осмотический гемолиз эритроцитов.

Основными клиническими проявлениями заболевания служат:

• периодические гемолитические кризы;

• анемия;

• желтуха;

• спленомегалия;

• уробилинемия;

• уробилинурия;

• повышение температуры;

• трофические язвы голени в результате микротромбоза.

При этом содержание Нb и эритроцитов в крови уменьшается, развиваются нормохромия, микросфероцитоз, ретикулоцитоз (10% и более), снижается осмотическая резистентность эритроцитов. Во время гемолитических кризов возникает нейтрофильный лейкоцитоз.

К наследственно-обусловленным эритроцитопатиям (мембранопатиям) относятся также овалоцитоз (эллиптоцитоз), стоматоцитоз, акантоцитоз и другие ГА, получившие название от присущей им характерной формы эритроцитов.

Ферментопатии

Объединяют группу ГА, которые проявляются недостаточностью активности ферментов эритроцитов, участвующих в процессе их энергетического обеспечения.

В странах, прилегающих к Средиземному морю, а также Латинской Америки, Африки, Азии часто встречается анемия, вызванная дефицитом активности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Г-6-Ф-ДГ) эритроцитов.

Существуют две основные мутантные формы данного фермента. Одна из них (форма В) распространена среди европейцев, другая (форма А) — среди негритянского населения Африки. Заболевание передается по кодоминантному типу, сцеплено с Х-хромосомой. Ген, отвечающий за продуцирование Г-6-Ф-ДГ эритроцитов, располагается в Х-хромосоме, рядом с геном цветного зрения и геном гемофилии.

Лица, страдающие дефицитом Г-6-Ф-ДГ эритроцитов, как и лица с серповидноклеточной анемией, реже погибают от тропической малярии, что обусловливает преимущественное распространение этой патологии в «малярийных» регионах.

Для болезни характерно раннее проявление, нередко — в период новорожденности. Она может сочетаться с гемофилией, дальтонизмом и клинически проявляется главным образом у мужчин. У женщин яркая клиника возможна только в случае наличия у них гомозиготности по данному гену.

При недостаточной активности Г-6-Ф-ДГ в эритроцитах нарушается аэробное окисление глюкозы, что ослабляет процессы образования восстановленного НАДФ и восстановления глютатиона, необходимого для защиты Нb и мембраны эритроцитов от окислителей, в том числе и лекарственных веществ.

Вследствие приема обычных лечебных доз лекарств-окислителей (противомалярийных препаратов, сульфаниламидов, производных салициловой кислоты и др.) происходит окисление Нb, гем исчезает из его молекулы, выпадают в осадок цепи глобина в виде телец Гейнца. Эритроциты освобождаются от них в селезенке. При этом утрачивается часть их мембранного вещества, в результате чего они подвергаются гемолизу, развивается гемолитический криз, прекращающийся после того, как все эритроциты с дефицитом Г-6-Ф-ДГ разрушаются (феномен «самоограничения» гемолиза).

Аналогичная картина имеет место также в результате приема с пищей конских бобов (фавизм – «багдадская весенняя лихорадка»; распространена в Ираке в период цветения бобовых растений), иногда при вирусных инфекциях, гиповитаминозах Р, С, Е, отравлениях анилином, бензолом, фенилгидразином, в результате приема с пищей в больших количествах голубики, черники, вдыхания пыльцы трав, деревьев и т. д. (болезнь встречается и в Беларуси).

Для гемолитических кризов характерны: высокая температура, головная боль, адинамия, гемоглобинурия, желтуха, гепатомегалия. Эти явления обусловливаются освобождающимися при повреждении эритроцитов медиаторами воспаления, в том числе и пирогенными цитокинами.

В картине крови отмечаются: Нb — 20-40 г/л, эритроциты до 1x/л, ретикулоцитоз, эритроциты с тельцами Гейнца, анизоцитоз, пойкилоцитоз, дегмациты, шизоциты, базофильная пунктация эритроцитов, нормобластоз, нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево (до миелоцитов).

Гемоглобинопатии

Данные заболевания возникают в результате наследственных нарушений синтеза глобина. Они могут быть качественные, обусловленные изменением первичной структуры Нb (серповидноклеточная анемия), и количественные, обусловленные нарушением скорости процесса синтеза одной из цепей глобина (талассемии).

Большинство гемоглобинопатий наследуется аутосомно-доминантно. Данная патология встречается главным образом в странах жаркого климата: в Центральной Африке (в некоторых ее районах носительство гена серповидноклеточной анемии достигает 40–45%), в Азии, на Кубе. Гомозиготное носительство дает высокую детскую смертность.

Серповидноклеточная анемия

Наиболее частая форма патологии, связанная с аномалией структуры Нb. Распространена она во многих тропических районах Африки, где малярия носит эндемический характер. Возникает эта патология, когда в β-цепи Нb глутаминовая аминокислота заменяется на валин, что ведет к изменению физико-химических свойств молекулы гемоглобина (HbS). В восстановленном состоянии растворимость НbS резко снижается, молекулы агрегируют, в результате чего образуются гель и кристаллы. Появляющиеся при этом полимеры представляют собой длинные нити, группирующиеся в так называемые тактоиды. Последние изменяют форму эритроцита, вследствие чего формируются серповидные эритроциты (дрепаноциты), которые легко подвергаются гемолизу.

В дрепаноцитах погибают малярийные плазмодии вследствие снижения концентрации калия в эритроците, находящемся в состоянии дезоксигенации НbS, обусловленном повреждением плазматической мембраны и физическим повреждением паразитов агрегатами Нb.

Клинически заболевание проявляется в том случае, если содержание НbS в эритроцитах превышает 45% или менее того, но при попадании больного в условия пониженного парциального давления кислорода (высокогорье, высотный полет и т. п.).

При этом периодически возникают гемолитические, апластические, полиурические, никтурические, острые болевые, окклюзионные кризы. Их провоцируют гипоксия и ацидоз любого происхождения. Болевые приступы связаны с агрегацией дрепаноцитов в кровеносном русле, формированием микроэмболов, микротромбозом сосудов, с развитием инфарктов различных органов, инсультов, «грудного синдрома» (окклюзия ветвей легочной артерии), с ишемией и отслойкой сетчатки. Хроническая гипоксия и нарушение текучести крови приводят к гиперфункции миокарда и к перегрузочной сердечной недостаточности. У больных отмечаются вторичный иммунодефицит, повышенная восприимчивость к инфекциям, особенно в детском возрасте.

Для картины крови данного заболевания характерны анемия со значительным снижением числа эритроцитов и Нb, гипо- или нормохромия, анизоцитоз, пойкилоцитоз, базофильная пунктация эритроцитов, наличие дрепаноцитов, ретикулоцитоз, иногда нормобластоз, во время гемолитического криза — нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, тромбоцитоз.

Талассемии

Объединяют группу наследственных анемий, при которых наличие мутантного гена приводит к торможению процесса синтеза цепей глобина, к дефициту НbА.

Различают α- и β-талассемию. Чаще встречается β-талассемия, при которой отсутствует или уменьшен синтез β-цепей глобина. В этом случае уменьшается и количество НbА, в состав которого входят по две α- и β-цепи, а содержание НbА2 (по две α- и δ-цепи) и НbF (по две α- и Aγ-цепи) возрастает. Избыточно синтезирующиеся α-цепи образуют нестабильный Нb, вследствие чего возникают его преципитаты; содержащие их эритроциты удаляются клетками макрофагально-фагоцитарной системы. При этом повреждается мембрана эритроцитов, лишние α-цепи, взаимодействуя с SH-группами этой мембраны, увеличивают ее проницаемость, что также способствует повышению гемолиза эритроцитов. На этом фоне нарушаются синтез гема и метаболизм железа.

У гомозигот развивается тяжелая гемолитическая анемия приводящая к высокой детской смертности на 1-м или 5-8-м годах жизни. Для страдающих ею больных характерны «монголоидный» тип лица, бледность и желтушность кожных покровов, язвы на нижних конечностях, спленомегалия, отставание в росте и развитии; рентгенологически у них выявляется череп «ежика» (игольчатый периост теменных и лобных костей).

Гетерозиготы по генам талассемии отличаются повышенной устойчивостью к малярии (эритроциты с сокращенным сроком жизни ранее подвергаются фагоцитозу, при котором плазмодий гибнет). Эта форма β-талассемии протекает значительно легче, чем другие формы.

При нарушении синтеза α-цепей возникает α-талассемия. Гомозиготное носительство приводит к внутриутробной гибели плода, гетерозиготное — к гемолитической анемии различной степени тяжести.

В картине крови отмечаются гипохромная анемия (ЦП = 0,5-0,4), анизоцитоз, микроцитоз, пойкилоцитоз, гипохромия, большое количество мишеневидных эритроцитов (тороцитов), базофильная пунктация эритроцитов; ретикулоцитоз (5-10%), умеренный нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, повышение уровня сывороточного железа.

Существует двойное гетерозиготное носительство аномальных аллельных (структурных) и неаллельных (структурных и регуляторных) генов, которое приводит к развитию тяжелой гемолитической анемии. Например, аномальный НbЕ и β-талассемия, НbS/β-талассемия, НbН/α-талассемия и др. Близкородственные браки среди людей с высоким уровнем носительства аномальных гемоглобинов могут привести к увеличению числа гомозигот и двойных гетерозигот.

Распространение гемоглобинозов совпадает с так называемыми малярийными поясами Земли. Оказалось, что носители HbS и больные талассемией либо не болеют тропической малярией, либо переносят ее в легкой форме. Устойчивость больных гемоглобинозами к малярии объясняется тем, что возбудители ее являются внутриклеточными (внутриэритроцитарными) паразитами. Они потребляют большое количество кислорода, провоцируя тем самым ускоренный гемолиз эритроцитов, в процессе которого и сами погибают.

Поскольку бессимптомное носительство HbS или малые формы талассемии не наносят организму серьезный вред, можно говорить о том, что одна менее тяжелая патология (легкие формы гемоглобинозов) становится защитным фактором по отношению к другому более тяжелому заболеванию (малярия).