Х-гистиоцитоз. Этиология, патогенез, классификация. Клинико-лабораторная диагностика. Лечение

Этиология

• Причина гистиоцитоза Х неизвестна. Некоторые авторы ссылались на существование воспалительной этиологии, но им не удалось выделить патогенный агент. Не удалось также доказать вирусную или паразитарную этиологию.

• Рассматривается теория, что гистиоцитоз-Х — это злокачественная пролиферация гистиоцитарных клеток.

Патогенез

• Механизм развития гистиоцитоза изучен недостаточно. Основным звеном патогенеза считается накопление в тканях дендритных клеток (клеток Лангерганса, или гистиоцитов). Дендритные клетки синтезируются в костном мозге и мигрируют в дерму, паренхиму легких, ретикулоэндотелиальную систему и т.д. Их основная функция заключается в поглощении антигенов, поступающих из окружающей среды, и презентации Т и В-лимфоцитам для формирования иммунного ответа. После контакта с гистиоцитами лимфоциты начинают выделять провоспалительные цитокины и медиаторы, повышающие активность гистиоцитов и придающие им высокую подвижность.

• При гистиоцитозе по неизвестным причинам у дендритных клеток нарушается процесс апоптоза (запрограммированной клеточной гибели). В сочетании с выделяемыми лимфоцитами факторами роста это приводит к их интенсивной пролиферации с последующим слиянием с эозинофилами. В результате образуются гигантоклеточные гранулемы, которые постепенно начинают замещать нормально функционирующую ткань того или иного органа. Присутствие большого количества Т-лимфоцитов в гранулемах позволяет предположить наличие специфического антигена.

Классификация

• Диссеминированная (первично-острая, болезнь Абта—Леттерера—Сиве). Течение напоминает тяжелую системную инфекцию. Характеризуется быстрой генерализацией процесса, прогрессированием легочной недостаточности и высокой частотой летальности. Чаще возникает у детей от 6 месяцев до 2 лет.

• Первично-хроническая (болезнь Хенда—Шюллера—Крисчена). Течение также системное, но более благоприятное, различные органы вовлекаются постепенно. Типична триада Крисчена – несахарный диабет, односторонний экзофтальм и деструкция плоских костей черепа. Встречается у детей и подростков.

• Эозинофильная гранулема (болезнь Таратынова). Наиболее доброкачественный вид. Преимущественная локализация гранулем - кости и легкие. В большинстве случаев развивается у взрослых.

Клиника

Симптомы и признаки лангергансоклеточного гистиоцитоза в значительной мере могут варьировать в зависимости от органа, пораженного инфильтрацией.

Больных разделяют на две группы согласно поражению органов:

• Единая система. Заболевание с вовлечением в патологический процесс одной системы – унифокальное или мультифокальное поражение одного из следующих органов: костей, кожи, лимфатических узлов, легких, центральной нервной системы или других редких локализаций (например, щитовидной железы, тимуса). Примером поражения одной системы является эозинофильная гранулема.

• Полисистемный. Мультисистемное поражение – это заболевание двух или более органных систем. Органы риска (органы, поражение которых предвещает худший прогноз), которые включают печень, селезенку и органы кроветворной системы, могут быть затронуты, а могут оставаться невовлеченными. Примером мультисистемного заболевания без вовлечения органов риска является болезнь Хенда-Шюллера-Крисчена. Примером мультисистемного заболевания с вовлечением органов риска является болезнь Леттерера-Сиве.

По заболеваниям:

1. Эозинофильная гранулема (локализованная форма). Унифокальное или мультифокальное единичное системное поражение(60–80% случаев ГКЛ) наблюдается преимущественно у детей старшего возраста и молодых взрослых, обычно до 30 лет; пик заболеваемости приходится на возраст 5–10 лет. Наиболее часто возникают поражения костей, часто они сопровождаются болями, невозможностью переносить тяжести, есть тенденция к образованию припухлости (иногда с локальной гипертермией).

2. Врожденный самоизлечивающийся ретикулогистиоцитоз. Врожденный самоизлечивающийся ретикулогистиоцитоз (ранее называемый болезнью Хашимото-Притцкера) является односистемным заболеванием с изолированными кожными очагами, которое встречается у новорожденных. Поражения обычно проходят сами по себе или поддаются местной терапии. Пациенты должны быть обследованы для исключения системного заболевания.

3. Болезнь Хенда-Шюллера-Крисчена (мультисистемное заболевание без вовлечения органов риска). Данный синдром (15–40% случаев ГКЛ) встречается у детей в возрасте 2–5 лет, иногда у детей старшего возраста и взрослых. Классические проявления при этом системном расстройстве включают вовлечение плоских костей черепа, ребер, таза, лопатки или их комбинации. Реже в патологический процесс вовлекаются длинные трубчатые кости, поясничные и крестцовые позвонки; крайне редко поражаются лучезапястные и коленные суставы, кисти рук и стопы, шейные позвонки. В классических случаях пациенты имеют проптоз, вызваный глазным опухолевым образованием. Реже встречается снижение остроты зрения или страбизм, обусловленные вовлечением зрительного нерва или глазодвигательных мышц. Для пожилых пациентов типична потеря зубов, вызванная апикальной и десневой инфильтрацией. Достаточно распространенной патологией является хронический средний отит и наружный отит, обусловленный вовлечением сосцевидного отростка и каменистой части височной кости с частичной обструкцией слухового прохода. Несахарный диабет, последний компонент классической триады, которая включает поражения плоских костей и проптоз (экзофтальм), затрагивает от 5 до 50% пациентов, с более высокими процентами у детей, которые имеют системное заболевание и вовлечение глазницы и черепа. До 40% случаев системной патологии у детей сопровождается задержкой роста. Вследствие гипоталамической инфильтрации могут развиваться гиперпролактинемия и гипогонадизм.

4. Болезнь Леттерера-Сиве (мультисистемное заболевание с вовлечением органов риска). Данный синдром (10% всех случаев ЛКГ) относится к системной патологии и является наиболее тяжелым вариантом лангергансоклеточного гистиоцитоза. Чаще всего встречается у детей < 2 лет, проявляется отрубевидным шелушением, экзематозными высыпаниями, иногда пурпурной сыпью с вовлечением волосистой части головы, слухового прохода, кожи живота и кожных складок шеи и лица. Потеря кожей защитного слоя может способствовать микробной инвазии и развитию сепсиса. Часто наблюдается истечение гноя из ушей, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, в тяжелых случаях – нарушение функции печени с развитием гипопротеинемии и нарушением синтеза факторов свертывания крови. Также могут наблюдаться анорексия, раздражительность, отставание в развитии, симптомы со стороны легких (кашель, тахипноэ, пневмоторакс), выраженная анемия, иногда – нейтропения. Тромбоцитопения является неблагоприятным прогностическим фактором. Родители часто сообщают о преждевременном прорезывании зубов, когда в действительности происходит оголение зубов и обнажение незрелого дентина. Пациенты могут выглядеть угрюмыми и неухоженными.

5. Ювенильная ксантогранулема. Ювенильная ксантогранулема — это гистиоцитарный синдром, связанный с патологией дендритных клеток, который обычно поражает только кожу, вызывая единичные или множественные очаги поражения, которые могут спонтанно разрешаться. Может развиться системное поражение, приводящее к поражению внутренних органов, включая печень, легкие и/или костный мозг. Для лечения очаговых поражений кожи могут быть использованы местные кортикостероиды или сиролимус. Системные поражения лечат химиотерапией, подобной той, которая используется при лечении Лангергансоклеточного гистиоцитоза. Были идентифицированы мутации пути митоген-активируемой протеинкиназы (МАПК), поэтому таргетная терапия тоже может быть использована. Ювенильная ксантогранулема редко связана с нейрофиброматозом и/или ювенильным миеломоноцитарным лейкозом.

Диагностика

• Биопсия. Лангергансоклеточный гистиоцитоз необходимо подозревать у пациентов (особенно молодого возраста) с легочными инфильтратами неустановленной этиологии, костными поражениями, аномалиями строения глаз или черепа, а также у детей < 2 лет с типичной сыпью или тяжелым полиорганным поражением неизвестной этиологии.

• При появлении данных симптомов часто выполняется рентгенография. Костные поражения обычно четко ограничены, имеют круглую или овальную форму, скошенный край, производят впечатление «углубления». Тем не менее некоторые поражения рентгенологически неотличимы от саркомы Юинга, остеосаркомы, других доброкачественных и злокачественных образований или остеомиелита.

• С целью установления диагноза ГКЛ патолог идентифицирует эти клетки в соответствии с их иммуногистохимическими характеристиками, к которым относится экспрессия CD1a, CD207 (лангерина) и S-100 на поверхности клетки (хотя это не специфичный признак). Опухолевая ткань должна быть проверена на наличие мутации BRAFV600E и других мутаций пути МАРК. Как только диагноз установлен, стадия заболевания должна быть определена путем проведения соответствующих визуальных и лабораторных исследований.

Лечение

• Неспецифическая симптоматическая терапия имеет большое значение и включает тщательную гигиену для ограничения поражений ушей, кожи и зубов. Очищение раневой поверхности или резекция сильно пострадавших тканей десны ограничивает вовлечение тканей полости рта. При использовании шампуня на основе селена 2 раза в неделю можно уменьшить проявления себорейноподобного дерматита кожи головы. Если это не приносит эффекта, допустимо применение коротких курсов топических кортикостероидов на ограниченных участках кожи.

• За пациентами с системной патологией ведется наблюдение с целью выявления возможной инвалидизации, обусловленной косметическими, функциональными ортопедическими и кожными нарушениями, а также неврологическими поражениями и психологическими проблемами, при которых может потребоваться помощь психолога.

• У многих пациентов необходимо проведение заместительной гормональной терапии с целью лечения несахарного диабета или других проявлений гипопитуитаризма.

• Химиотерапия показана пациентам с мультисистемным поражением, мультифокальным поражением одной системы и при некоторых локализациях патологического процесса, таких как поражение черепа (включая скуловые, орбитальные, клиновидную, височные и решётчатую кости). Применение существующих протоколов лечения финансируется при поддержке Гистиоцитарного общества; протоколы лечения различаются в зависимости от категории риска. Визуализирующие исследования повторяют через 6 и 12 недель для оценки реакции на лечение. Пациенты с хорошей реакцией на лечение будет его продолжать. Пациентам с недостаточной реакцией или прогрессированием заболевания во время прохождения лечения должна быть назначена более интенсивная терапия. Протоколы для тяжелых пациентов, для которых целью лечения являются активные спасательные действия, находятся в стадии разработки.

• При заболевании с вовлечением в патологический процесс одной кости используют местное хирургическое вмешательство, инъекции кортикостероидов, выскабливание или редко, лучевую терапию. Эти виды лечения должны проводиться специалистами, имеющими опыт в лечении гистоцитоза клеток Лангерганса. Легкодоступные поражения некритических локализаций могут подвергаться хирургическому выскабливанию. Хирургического вмешательства необходимо избегать в том случае, если оно может повлечь за собой формирование значительных косметических и ортопедических деформаций или потерю функции.

• Исторически, лучевая терапия иногда назначалась пациентам с повышенным риском скелетной деформации, вторичной по отношению к экзофтальму потери зрения, патологических переломов, позвоночного коллапса или травмы спинного мозга, или пациентам с сильной болью. Однако при использовании химиотерапии и целевых препаратов необходимость в этом довольно редка.

Пациенты с прогрессированием ларгенгансоклеточного гистиоцитоза на фоне стандартного лечения, как правило, отвечают на более агрессивную химиотерапию. У пациентов, не отвечающих на резервную химиотерапию, может применяться трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с режимом кондиционирования сниженной интенсивности доз, экспериментальная химиотерапия, иммуносупрессивная или другая иммуномодулирующая терапия. Пациенты с BRAFV600E мутацией, при которой несколько линий терапии оказались неэффективными, могут стать кандидатами на лечение ингибиторами BRAF (например, вемурафениб, дабрафениб) в отдельности или в комбинации с ингибитором MEK (например, траметиниб), а пациентам с другими мутациями может быть предложено лечение ингибиторами RAS-RAF-MEK-ERK (например, траметиниб, кобиметиниб).