Преждевременное половое развитие (ППР). Определение. Этиология. Патогенез. Клинческие проявления ППР (истинные, ложные, неполные формы)

Истинное ППР

Этиология, патогенез

Истинное ППР всегда обусловлено ранней активацией гипоталамо-гипофизарной системы вследствие спонтанного усиления секреции гонадолиберина или гонадотропных гормонов. Частота встречаемости заболевания составляет 1 : 5000 – 1 : 10 000. Выделяют два вида истинного ППР: центральный и идиопатический.

Центральные или церебральные заболевания (опухоли, травматические повреждения — родовая травма, мальформации и облучение) развиваются из-за нарушений в гипоталамической или гипофизарной областях. Церебральные формы, связанные с опухолями ЦНС, чаще встречаются у мальчиков.

Диагноз идиопатического ППР основан на исключении церебральной патологии. Он во многом зависит от применения современных методов топической диагностики и составляет от 30 до 75% всех случаев ППР. У девочек 90% истинного ППР относится к идиопатическому.

Дополнительно выделяют конституциональную форму ППР, которая имеет наследственную предрасположенность и отмечается у 0,6% детей в популяции. Для нее характерно появление вторичных половых признаков близкое к возрасту раннего нормального пубертата: у девочек 6–8 лет, у мальчиков 7–9 лет.

Механизм развития истинного ППР полностью не раскрыт. Врачи предполагают, что основным толчком, активизирующим гонадотропную функцию при истинном преждевременном пубертате является увеличение пульсовой секреции ЛГРГ путем включения активирующих механизмов или за счет повреждения ингибиторных факторов, оказывающих влияние на его выброс.

В качестве возможных факторов, участвующих в развитии истинного ППР рассматриваются: лейцин, трансформирующий ростовой фактор-α, генетические причины (мутации лиганда GPR54 и пептида KiSS-1), отек аркуатных ядер гипоталамуса.

Клиническая картина

Манифестация истинного ППР чаще происходит в возрасте 3–5 лет. У пациентов с гипоталамической гамартомой (наиболее часто выявляемое образование ЦНС) симптомы преждевременного пубертата наблюдаются раньше — до 3 лет. Последовательность развития вторичных половых признаков при истинном ППР обычно такая, как и при физиологическом течении пубертата.

У девочек увеличиваются молочные железы, затем появляется адренархе. Интенсивность полового оволосения выражена меньше, чем при нормальном течении пубертата. Другие андрогензависимые признаки (акне, активность потовых желез, жирная себорея) появляются в возрасте 6–7 лет после физиологической активации функций надпочечников (адренархе). Также наблюдается ускорение линейного роста за полгода или год до появления вторичных половых признаков, опережение дифференциации костного скелета (соотношение костного возраста к хронологическому более 1,5–2). Скорость роста достигает показателей пубертатного ростового скачка — 8–10 см в год. Ускорение костной зрелости приводит к преждевременному закрытию зон роста. Окончательный рост девочек при истинном ППР составляет 146–150 см.

При высокой активности патологического процесса наступает менархе. У некоторых девочек появление телархе и менархе может отмечаться задолго до возникновения адренархе. Это связано с независимой регуляцией секреции эстрогенов в яичниках и андрогенов в надпочечниках. Для девочек с гипоталамической гамартомой характерно раннее начало менструаций: через несколько месяцев после начала заболевания. У большинства пациенток менархе может отсутствовать в течение 5–6 лет после появления вторичных половых признаков. У 10% девочек с идиопатическим истинным ППР устанавливается ановуляторный цикл. При ультразвуковом исследовании органов малого таза размеры матки имеют пубертатные размеры (длина более 35 мм; форма луковицы; отмечается утолщение эндометрия). Овариальная структура представлена крупными фолликулами. Степень увеличения яичников не соответствует стадии пубертата и не имеет диагностического значения.

У мальчиков увеличиваются в размерах яички (более 4 мл в объеме, 2,5 см в длину) и половой член, появляется адренархе, наблюдается ускорение роста. В отличие от девочек половое созревание прогрессирует достаточно быстро, часто сокращая период пубертата до 1,5–2 лет. Средний окончательный рост мальчиков с истинным ППР колеблется от 150 до 156 см.

Преждевременное половое и физическое развитие может привести к расстройствам психики ребенка, поведенческим нарушениям, социальной дезадаптации. С точки зрения неврологии у пациентов с истинным ППР возникает органический психосиндром, для которого характерны эмоциональная расторможенность, эйфория, назойливость, подражание взрослой манере поведения, агрессивность (у мальчиков). Для детей с гамартомой гипоталамуса патогномоничным признаком является приступ навязчивого смеха, который может сопровождаться кратковременным выключением сознания, страхом, тревогой.

Серьезным осложнением истинного ППР является низкорослость из-за преобладания процессов ускорения костного созревания над линейным ростом.

Ложное ППР у девочек

Ложное изосексуальное ППР у девочек обусловлено автономной избыточной секрецией эстрогенов надпочечниками или яичниками либо ятрогенной причиной, связанной с приемом эстрогенов или гонадотропных гормонов.

Ложное изосексуальное ППР у мальчиков обусловлено автономной избыточной секрецией андрогенов или ХГ. Ложное ППР является неполной формой и, как правило, не сопровождается стимуляцией сперматогенеза (исключение составляет семейный тестотоксикоз).

Клиническая картина

Симптомы ложного изосексуального ППР у девочек такие же, как и при истинном ППР: появление телархе, адренархе, ускорение роста. У некоторых больных могут наблюдаться нерегулярные маточные кровотечения вследствие колебания или резкого падения уровня эстрогенов в крови.

Особенности клинической картины при заболевании яичников.

• Гранулезноклеточная опухоль. Для данного опухолевого образования характерен высокий уровень базальных эстрогенов и низкое (допубертатное) содержание базальных и стимулированных показателей ФСГ и ЛГ. Костный возраст опережает хронологический более чем на год. Часто можно пропальпировать образование в брюшной полости. Отмечается появление не регулярных выделений крови, сменяющихся маточными кровотечениями при отсутствии развития молочных желез и лобкового оволосения. Опухоль часто носит злокачественный характер.

• Лютеома. Для данного заболевания яичников характерен высокий базальный уровень эстрогенов и прогестерона в крови.

• Фолликулярная киста. Самой частой причиной развития ложного изосексуального ППР у девочек является наличие фолликулярной кисты яичников. Факторами риска развития кист являются недоношенность и малая масса тела при рождении. Основной причиной формирования фолликулярных кист является транзиторный подъем уровня ФСГ вследствие незрелости системы гонадостата. Кратковременная активация секреции ФСГ может вызывать созревание овариального фолликула с последующей эстрогенной стимуляцией. При значительном росте фолликула секреция эстрогенов становится автономной. В фолликулярных кистах выявлены мутации α-субъединицы С-протеина, активирующего функцию яичников без влияния гонадотропных гормонов. Типичной жалобой являются боли внизу живота. При клиническом осмотре определяются увеличенные молочные железы. Степень их развития у большинства девочек не превышает 2 стадии по Таннеру. Может пальпироваться объемное образование в брюшной полости. Нередко отмечается появление нециклических менструации. В большинстве случаев фолликулярные кисты регрессируют, тогда оперативное лечение не требуется. Кисту удаляют только при перекруте ножки или ее разрыве.

• Наиболее частой причиной ложного ППР является врожденная дисфункция коры надпочечников (дефект ферментов 21-гидроксилазы и 11β-гидроксилазы). Девочки с классическим вариантом ВДКН подвергаются избыточному действию андрогенов уже в пренатальный период и рождаются с бисексуальными наружными половыми органами. При рождении отмечается гипертрофия клитора, сращение мошоночного шва различной степени выраженности, формирование урогенитального синуса (ложный женский гермафродитизм). В редких случаях внутриутробная андрогенизация настолько выражена, что наружные половые органы пациентки практически соответствуют мужским (5-я степень вирилизации по шкале Прадера).

• Адренобластомы — злокачественные образования стромы яичника. Чаще встречаются в пубертате и постпубертате. Опухоль секретирует андрогены. Для арренобластомы характерны: гирсутизм, алопеция, снижение тембра голоса, гипоплазия молочных желез, аменорея, высокий уровень Т и низкий уровень гонадотропных гормонов.

Неполные формы ППР

• Синдром Ван-Вика–Грумбаха. У девочек с синдромом Ван-Вика–Грумбаха увеличиваются молочные железы, галакторея, раннее нерегулярное менархе, отсутствует вторичное оволосение. При ультразвуковом обследовании яичников часто наблюдается поликистоз. У мальчиков яички увеличиваются в размерах при отсутствии или слабой выраженности признаков андрогенизации. При гистологии гонад выявляются гиперплазия тубулярного эпителия и слабая выраженность клеток Лейдига. Ускорение роста и костной дифференциации отсутствует. При лечении тиреоидными гормонами нормализуется уровень ТТГ и регрессирует половое развитие.

• Синдром Мак-Кьюна–Олбрайта. Он является одним из наиболее частых заболеваний, относящихся к гонадотропиннезависимым формам ППР; встречается спорадически, преимущественно у девочек. ППР начинается позже и протекает медленнее, чем при других формах ППР. Задолго до телархе и адренархе проявляются маточные кровотечения, которые вызваны повышенным уровнем эстрогенов. У некоторых больных могут быть истинное ППР и повышеные уровни гонадотропинов. Преждевременное половое созревание или остеодисплазию можно обнаружить и при отсутствии кожной пигментации. Но не у всех больных отмечается ППР. Девочки с синдромом Мак-Кьюна–Олбрайта имеют повышенный риск развития рака груди.

• Синдром Рассела–Сильвера. Данный синдром — это генетическое заболевание, характеризующееся внутриутробной и постнатальной задержкой развития, нарушением формирования скелета в раннем детском возрасте. Тип наследования не уточнен, большинство случаев имеют спородический характер. У детей маленькое треугольное лицо с углами рта, опущенными книзу, гипоплазия нижней челюсти, позднее закрытие родничков и прорезывание зубов, ассиметрия туловища и конечностей. Причина прогрессивного полового развития в 5–6 лет — избыточная секреция гонадотропных гормонов.