Наследственные гемоглобинопатии (талассемия). Патогенез. Классификация. Клиника. Диагностика. Лечение

Патогенез

Механизмы развития талассемий:

1. Талассемическая гемоглобинопатия, характеризующаяся избыточным количеством дефектных цепей глобина (Hb Лепора, HbЕ Constant Spring и другие аномальные глобины).

2. Избыток непарных глобиновых цепей (α, β) индуцирует образование нерастворимых тетрамеров, собирающихся на мембранах эритроцитов и повреждающих их. Они скапливаются или в центре эритроцита (мишеневидный эритроцит), или по всей мембране (базофильная пунктация эритроцита). Эти эритроциты фагоцитируются уже в костном мозге (неэффективный эритропоэз) либо в печени и селезенке (отсюда проявления гемолитической анемии).

3. α-Талассемия обычно возникает в результате делеции генов глобина.

   • При делеции 4 генов уже внутриутробно развивается тяжелая анемия из-за 26 полного отсутствия синтеза α-цепей глобина с водянкой и внутриутробной гибелью плода.

   • При делеции 3 генов (болезнь Н, гемоглобинопатия Н), несмотря на наличие выраженной анемии и повышенного содержания Hb Барта, образуется достаточное для развития плода количество α-цепей глобина. В течение всей жизни у больного сохраняется анемия, в постнатальном периоде преобладает HbН.

   • Делеция 2 генов — малая талласемия — умеренная гипохромная микроцитарная анемия, похожая на ЖДА.

   • Делеция одного гена — состояние здорового носительства.

Классификация

1. b-талассемия (гомозиготная и гетерозиготная);

2. a-талассемия;

3. гемоглобинопатия Н;

4. b-d-талассемия;

5. гемоглобинопатия Jepore;

6. наследственное персистирование фетального гемоглобина.

Клиника

Клинические признаки болезни: бледность, желтуха, задержка физического и психического развития, увеличение живота с выраженной сплено- или гепатоспленомегалией, «башенный череп» (симптом «ежика» на рентгенограмме черепа), задержка двигательных навыков, снижение иммунитета, гемосидероз органов (печени, поджелудочной железы, сердца и др.). Клинически тяжелое течение гемолитической анемии с гепатоспленомегалией (внутриклеточный гемолиз) проявляется с середины первого года жизни. Нарушается соотношение между резко раздраженным красным ростком костного мозга и низким уровнем гемоглобина и небольшим повышением ретикулоцитов в периферической крови — синдром «неэффективного эритропоэза». Избыточное кроветворение в костях приводит к их деформациям, а выраженная гипоксия — к отставанию развития ребенка. Без лечения гепатоспленомегалия и анемия прогрессируют, развивается гипотрофия, отставание в росте, гиперплазия костного мозга с «башенным черепом», нависанием лба, гипертрофией верхней челюсти, выступающими скуловыми костями, ретрогнатией (неправильный прикус). Трофические нарушения на этом фоне проявляются вялостью и снижением аппетита, у детей снижается сопротивляемость к различным инфекциям, задерживается половое развитие. Кроме того, избыточное отложение железа в печени приводит к циррозу печени, в поджелудочной железе — к сахарному диабету, в миокарде — кардиосклерозу и в коже — «бронзовому диабету».

1. Гомозиготная b-талассемия начинает проявляться к концу первого, даже на втором году жизни. В клинике констатируются все вышеперечисленные диагностические признаки в выраженной степени. Выделяют тяжелую форму, при которой дети погибают на 1–2-м году жизни, среднетяжелую, при которой доживают до 5–8 лет, и более мягкую форму, позволяющую стать взрослыми.

2. Гетерозиготная b-талассемия протекает значительно легче, с жалобами на утомляемость, пониженную работоспособность. Содержание гемоглобина снижается незначительно. Анемия гипохромная. Сывороточное железо может быть и нормальным, но запасы железа, определяемые десфераловым тестом и уровнем сывороточного ферритина, значительно увеличены.

3. a-талассемия. При варианте с полным гомозиготным нарушением синтеза aцепи глобина у плода не синтезируется фетальный гемоглобин, внутриутробно развивается водянка и плод гибнет. При незначительном нарушении синтеза a-цепи клиника повторяет таковую при гетерозиготной b-талассемии. Однако в отличие от bталассемии при a-талассемии не увеличивается количество фетального гемоглобина и гемоглобина А2.

4. Гемоглобинопатия Н — один из вариантов a-талассемии. Она сравнительно нетяжелая, проявляется гепатоспленомегалией, желтухой и незначительной анемией.

5. b-d-талассемия также сравнительно нетяжелая, клинически повторяет предыдущий вариант.

6. Гемоглобинопатия Jepore клинически неотличима от гомозиготной b-талассемии.

7. Наследственное персистирование фетального гемоглобина (до 100%) при гомозиготной форме клинически почти не проявляется, лечения не требует.

Диагностика

• В анализах периферической крови выявляется анемия регенераторного типа — гипохромная, с выраженным ретикулоцитозом. Однако без адекватного лечения периодически выявляется ретикулоцитопения (из-за дефицита фолиевой кислоты). Часто встречаются мишеневидные эритроциты, их базофильная пунктация, повышена их осмотическая резистентность.

• В биохимическом анализе крови обнаруживается увеличение непрямого (несвязанного) билирубина, фетального гемоглобина, сывороточного железа и сывороточного ферритина. Содержание HbА резко снижено, HbF составляет 30–90% от общего Hb.

• На электрофореграмме гемоглобина обнаруживается гемоглобин А2 либо аномальные гемоглобины у больного и его родственников. Положительный десфераловый тест (резкое увеличение выделения железа с мочой при применении десферала).

Лечение

1. Режим и диету.

2. Систематическое переливание эритроцитарной массы. У больных талассемией проводится программная гемотрансфузионная терапия, позволяющая получить ряд клинических преимуществ: поддерживать нормальным активный образ жизни больного, адекватное развитие и рост ребенка; полностью подавить эритропоэз и тем самым избежать прогрессирующей гиперплазии костного мозга, приводящей к возникновению выраженной спленомегалии и косметических дефектов, связанных с изменениями костей лицевого черепа; минимизировать дилатацию сердца и остеопороз. Гемотрансфузии проводятся каждые 4 недели, уровень гемоглобина до гемотрансфузии должен составлять не менее 100 г/л, после переливания — 140 г/л; в межтрансфузионном периоде оптимальным является уровень гемоглобина 120–130 г/л. Доза эритроцитарной массы равна 12–15 мл/кг (3 мл/кг эритроцитарной массы увеличивает уровень гемоглобина на 10 г/л); если больной не спленэктомирован, рассчитанную дозу увеличивают на 20–30%. Необходимая доза эритроцитарной массы вводится одномоментно. Подбор доноров следует осуществлять с особой тщательностью для максимального отдаления явлений изоиммунизации для предупреждений посттрансфузионных реакций. Однако осложнениями этой терапии является гемосидероз внутренних органов (гепатомегалия, сахарный диабет, сердечная недостаточность и т. д.).

3. Выведение избытка железа из организма. Для выведения избытка железа в организме больным периодически проводятся курсы хелаторной терапии.

4. Витаминотерапию. Постоянно детям с гомозиготными формами болезни назначается фолиевая кислота в возрастных дозах.

5. Спленэктомию. При выраженной спленомегалии с синдромом гиперспленизма (присоединения лейкопении и тромбоцитопении) необходима спленэктомия, однако ее проведение нежелательно в раннем возрасте из-за последующего снижения сопротивляемости инфекциям.

6. В настоящее время больным с тяжелым течением заболевания рекомендуется проведение трансплантации костного мозга (ТКМ); эффективность аллогенной ТКМ у таких больных достигает 90%. Эта процедура более эффективна у детей до 3 лет, не получавших массивную трансфузионную терапию и не имевших выраженных осложнений заболевания.