Врожденная дисфункция коры надпочечников. Определение. Распространенность. Патогенез. Клинические формы и их проявление

Распространенность

По данным неонатального скрининга, частота встречаемости классической сольтеряющей формы заболевания варьируется от 1 : 10 000 до 1 : 15 000 детей.

Патогенез

В основе ферментативных нарушений при дефиците 21-гидроксилазы лежат различные дефекты гена СУР21, кодирующего данный фермент. В настоящее время описано более пятидесяти мутаций СУР21, приводящих к дефекту 21-гидроксилазы. Найдены определенные корреляции между видом мутации и клиническим вариантом заболевания. При дефиците 21-ГД, в результате нарушения синтеза кортизола, повышается секреция АКТГ, что вызывает гиперплазию коры надпочечников с последующей избыточной продукцией стероидов-предшественников ферментативного блока (17-ОНП и прогестерона) и андрогенов, синтез которых не зависит от процесса 21- гидроксилирования.

Кроме тестостерона увеличивается концентрация андростендиона, который обладает менее выраженным андрогенным действием, но способен метаболизироваться в тестостерон в периферических тканях.

Минералокортикоидная недостаточность, обусловленная уменьшением синтеза альдостерона и его предшественника ДОК, приводит к снижению реабсорбции натрия в почках, уменьшению концентрации натрия в сыворотке, росту почечной реабсорбции калия. Развивается сольтеряющий криз с гипонатриемией, гиперкалиемией, ацидозом. В ответ на недостаточную продукцию минералокортикоидов увеличивается рениновая активность плазмы, повышается уровень ангиотензина-2. При частичном ферментативном дефекте 21-ГД избыточная продукция АКТГ имеет компенсаторный характер и приводит к повышению выработки минералокортикоидов.

Клинические формы

В зависимости от степени выраженности минералокортикоидной недостаточности, сроков появления андрогенизации согласно классификации педиатрических эндокринологических диагнозов, принятой Европейской ассоциацией детских эндокринологов (ESPE, 2007), выделяют следующие формы дефицита 21-ГД:

• сольтеряющую;

• простую вирильную;

• неклассическую (позднюю).

Вирильный синдром.

Девочки с классическим вариантом ВГКН подвергаются избыточному действию андрогенов уже в пренатальный период и рождаются с бисексуальными наружными половыми органами. Повышение концентрации андрогенов отмечается с 7 нед гестации,а активная вирилизация плода начинается с 20–25 нед., когда АКТГ начинает влиять на эмбриональный надпочечник и синтезируется кортизол. При рождении у девочек отмечаются гипертрофия клитора, сращение мошоночного шва различной степени выраженно сти, формирование урогенитального синуса (ложный женский гермафродитизм). В редких случаях внутриутробная андрогенизация настолько выражена, что наружные половые органы пациентки практически соответствуют мужским (5-я степень вирилизации по шкале Prader). При ультразвуковом исследовании органов малого таза визуализируются внутренние гениталии (матка, фаллопиевы трубы и яичники). Отсутствие сонографического определения матки у новорожденной девочки не является достоверным диагностическим признаком и может отмечаться при загибе матки кзади.

У мальчиков повышенный внутриутробно уровень надпочечниковых андрогенов не имеет принципиального значения, так как собственные яички, начиная с 1-2-го триместра беременности, активно вырабатывают тестостерон. При рождении наружные половые органы сформированы соответственно генетическому полу пациента. В ряде случаев наблюдается небольшое увеличение полового члена, вторичная пигментация мошонки и сосков вследствие повышенной секреции меланоцитостимулирующего гормона.

В постнатальном периоде при несвоевременном установлении диагноза (вирильная форма) и отсутствии адекватного лечения отмечается нарастание симптомов андрогенизации. У детей увеличиваются размеры клитора или полового члена, с 1,5-2 лет появляется половое оволосение, акне вульгарис, формируется маскулинное телосложение.

В первые годы жизни наблюдается ускорение темпов физического развития, больные опережают сверстников в линейном росте. Но вследствие преждевременной костной дифференцировки эпифизарные зоны роста закрываются к 9-10 годам, что приводит к последующей выраженной низкорослости ребенка. Окончательный рост больных с адреногенитальным синдромом ниже генетических показателей на 1-2 стандартных отклонения.

Истинный пубертат у детей обоего пола, получающих неадекватное лечение, наступает поздно. Степень увеличения молочных желез у девочек, отмечаются нарушения менструального цикла (олигоменорея, аменорея), вследствие избыточного уровня андрогенов надпочечников и подавления циклической секреции гонадотропных гормонов. Яичники гипоплазированы, с признаками поликистоза. Регулярный менструальный цикл и нормальная репродуктивная функция возможны только на фоне компенсации заболевания при правильно подобранном лечении. У мальчиков гонадная функция более сохранна, могут наблюдаться гипоплазия яичек и нарушения сперматогенеза (олиго/азооспермия).

Неклассическая форма

Представляет «мягкий» вариант проявления 21-гидроксилазного дефицита и является одним из наиболее распространенных аутосомно-рецессивных нарушений в ряде этнических групп (евреи,испания,югославия). Особенностью манифестации данного варианта заболевания является постнатальная андрогенизация разной степени выраженности без четкой очерченности возрастного периода. Для детей разных полов допубертатного возраста характерно небольшое ускорение скорости роста, опережение костного возраста, преждевременное адренархе (пубархе) и акне. У девочек могут наблюдаться гипертрофия клитора и высокая задняя спайка промежности, у мальчиков рост полового члена без увеличения объема яичек. В пубертатном и постпубертатном возрасте андрогенизация клинически проявляется гирсутизмом, нарушениями функции репродуктивной системы (синдромом поликистозных яичников, нерегулярным менструальным циклом, бесплодием и невынашиванием беременности). Многие пациенты имеют бессимптомное течение заболевания.