В первой половине XX века Церковь подверглась жестоким гонениям в Советской России (впоследствии в Советском Союзе), Мексике и республиканской Испании. 12 марта 1922 года был подписан договор между представителем Святого Престола государственным секретарем кардиналом Гаспарри и представителем Советской России В. В. Воровским о направлении в Россию миссии для помощи жертвам голода. Миссия приехала в Россию в августе 1922 года и вела работу в течение двух лет, окончательно прекратила работу в конце 1924 года. В 1924 году апостольский нунций в Берлине монсиньор Пачелли начал переговоры с СССР о статусе католической иерархии в России. Начиная с 1920-х годов советская власть приступила к уничтожению Католической церкви в стране; были расстреляны, репрессированы и высланы из страны практически все священнослужители и активные прихожане.
С национал-социализмом изначально сложились самые натянутые отношения, и немецкие епископы запретили католикам вступать в нацистскую партию, но после прихода Гитлера запрет был снят. В 1937 году папа Пий XI в энциклике «Mit brennender Sorge» выступил с осуждением нацизма и указаниями на то, что антисемитизм несовместим с христианством. Во время Второй мировой Католическая церковь была вынуждена придерживаться частичного нейтралитета для сохранения жизней верующих масс и своей независимости. Множество католических священников и монахов прошли через нацистские концлагеря, часть из них погибла, некоторые из них впоследствии канонизированы (Максимилиан Кольбе, Эдит Штайн, Тит Брандсма и др.). Различные католические организации спасли от смерти тысячи людей «неарийской» национальности и антифашистов. В зданиях Ватикана, имевших экстерриториальный статус, было предоставлено убежище ряду преследуемых лиц. В Италии Католическая церковь первоначально противостояла фашистам в лице союза Белой розы. Однако в Германии по сообщениям некоторых СМИ Католическая церковь использовала труд советских пленных. В Германии из 13 млн иностранных граждан, ввезенных для принудительных работ, 6 тысяч работали в католических заведениях, где условия были лучше, чем в других местах. В Хорватии католические священники и монахи приняли широкое участие в геноциде сербов, а архиепископ Степинац поддержал режим хорватских усташей.
В XX веке новый импульс получила паломническая традиция в католицизме. Кроме традиционных мест паломничества, таких как Рим или Иерусалим, крупнейшими паломническими центрами стали французский Лурд и португальская Фатима, где, по мнению католиков, имели место явления Девы Марии. Среди значимых святых мест, посещаемых паломниками, также испанский город Сантьяго-де-Компостела, польская Ченстохова, итальянские Лорето, Ассизи, Падуя.
11 октября 1962 года в Риме состоялось торжественное открытие созванного Иоанном XXIII Второго Ватиканского собора для решения назревших послевоенных проблем. По итогам собора был принят целый ряд документов, в которых провозглашалась большая открытость Церкви к сотрудничеству и поиску взаимопонимания с другими христианскими конфессиями и религиями. Во время паломничества проведшего основную фазу собора Павла VI в Иерусалим состоялась встреча с константинопольским патриархом Афинагором, на которой были отменены взаимные анафемы времён Великого раскола. После собора сильной реформе подверглось богослужение, в частности, разрешено служение мессы на национальных языках. Несогласные с реформой богослужения сформировали движение католиков-традиционалистов, часть из них в 1980-х годах оказалась в состоянии фактического раскола (Священническое братство св. Пия Х), часть сохраняет общение со Святым Престолом, пользуясь в литургической жизни разрешением (индультом) на служение по тридентскому чину (Братство св. Петра и др.).
16 октября 1978 года на папский престол был избран Иоанн Павел II, ставший первым папой — не итальянцем за последние 455 лет и первым папой славянского происхождения. Его понтификат, один из самых длинных в истории, сыграл важную роль в развитии межконфессиональных и межрелигиозных отношений; папа совершил более 100 поездок по всему миру.
